Nhu cầu Điều trị Chưa được Đáp ứng trong Quản lý Hội chứng Hẹp dạ dày
Hội chứng hẹp dạ dày là một rối loạn thần kinh cơ mãn tính, gây suy giảm chức năng đường tiêu hóa trên, đặc trưng bởi tình trạng trống rỗng dạ dày chậm mà không có tắc nghẽn cơ học. Các triệu chứng như buồn nôn mãn tính, nôn, cảm giác đầy sau bữa ăn và đau bụng严重影响生活质量，常导致严重的营养不良和住院。尽管疾病负担很高，治疗选择仍然非常有限。几十年来，甲氧氯普胺一直是美国食品药品监督管理局（FDA）唯一批准用于治疗胃轻瘫的药物，但由于其能够穿过血脑屏障，导致迟发性运动障碍和其他锥体外系副作用，其使用受到严重限制。因此，迫切需要开发外围限制性的多巴胺D2受体拮抗剂，以缓解症状而不引起中枢多巴胺阻断相关的神经风险。
作用机制：为什么选择NG101？
美托吡嗪是NG101（美托吡嗪甲磺酸盐）的活性成分，是一种选择性的多巴胺D2受体拮抗剂，在欧洲，尤其是在法国，已使用数十年来治疗恶心和呕吐。与甲氧氯普胺不同，美托吡嗪具有外围限制性。其化学结构限制了其穿透血脑屏障的能力，理论上在中枢神经系统副作用方面提供了更宽的安全范围。通过靶向胃肠道和位于血脑屏障外的后区D2受体，NG101旨在调节胃动力并抑制呕吐反应，而不会引起运动障碍的风险。第二阶段研究调查了这种已建立的止吐药是否可以重新定位为主要治疗胃轻瘫的复杂症状谱。
研究设计和方法
该研究是一项为期12周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的第二阶段试验，旨在评估NG101的安全性和有效性。共有161名参与者被随机分配，包括糖尿病性胃轻瘫（45.3%）和特发性胃轻瘫（54.7%）患者。研究比较了三种剂量水平的口服NG101——每天四次给药的5毫克、10毫克和20毫克——与安慰剂对照组。
主要疗效终点是从基线到第7至12周平均恶心严重程度评分的变化。这是使用糖尿病和特发性胃轻瘫症状日常日记（DIGS-DD）测量的，这是一种经过验证的患者报告结果（PRO）工具，患者在0到10的量表上对症状（恶心、腹痛、早期饱腹感、餐后饱腹感和呕吐）进行评分。次要终点包括患者全球印象变化（PGIC），评估患者对症状改善的整体感知，采用7点量表，以及安全性和耐受性评估。
关键发现和统计细微差别
主要终点：恶心严重程度
数据分析显示，所有治疗组，包括安慰剂组，从基线到第7至12周的平均DIGS-DD恶心严重程度评分均有所下降。然而，当将NG101治疗组与安慰剂组进行比较时，这些改善在指定的第7至12周期间未达到统计学显著性。功能性胃肠病试验中常见的显著安慰剂反应可能导致难以在活性药物和对照组之间实现特定指标的统计学显著分离。
次要终点：患者全球印象变化
与主要终点相反，患者全球印象变化（PGIC）的结果非常令人鼓舞。在整个第1至12周期间，所有NG101治疗组（5毫克、10毫克和20毫克）在与安慰剂组相比的恶心症状方面均显示出统计学显著改善。这一差异表明，虽然日常日记（DIGS-DD）捕捉了症状强度的日常波动，但PGIC可能捕捉到了患者整体健康状况和功能状态的更全面和临床意义的改善。
亚组分析：特发性与糖尿病性胃轻瘫
一项探索性亚组分析为药物的潜力提供了进一步的见解。在特发性胃轻瘫患者中，安全性和有效性的趋势似乎比糖尿病性胃轻瘫患者更有利。特发性疾病患者通常代表一个更加异质的人群，但在本试验中，他们对NG101的反应更为一致。这一发现对于未来第三阶段试验的设计至关重要，因为它表明根据病因选择和分层患者可能是证明治疗效果的关键。
安全性和耐受性
鉴于D2拮抗剂的历史，安全性是本次试验中的首要关注点。NG101在所有剂量水平下均表现出良好的耐受性。重要的是，没有报告迟发性运动障碍或显著的锥体外系症状，这强化了NG101的外围限制性提供比甲氧氯普胺更好的安全性的假设。最常见的不良事件是轻微的，且未导致高比例的停药。没有心脏安全性信号（如QTc延长）也是值得注意的，因为其他促动力药物历史上在此领域面临挑战。
专家评论：解读结果
NG101未能在DIGS-DD量表上达到主要终点，突显了胃轻瘫研究中的一个反复出现的挑战：选择最佳终点。FDA历来强调每日症状日记，但这些工具可能并不总是反映患者体验到的整体临床效益。PGIC的显著结果表明，即使患者的数字恶心评分没有像要求的那样显著下降，患者总体感觉更好。
临床医生还必须考虑“天花板效应”和胃轻瘫试验中固有的高安慰剂反应率。特发性亚组显示出更好的趋势表明，潜在的病理生理学——可能与不同程度的自主神经病变有关——影响患者对多巴胺阻断的反应。展望未来，NG101的开发可能需要更加关注特发性人群，并重新考虑是否应将复合终点或整体印象量表作为主要疗效指标。
结论和未来方向
尽管NG101的第二阶段试验未能在DIGS-DD上达到其主要终点，即通过DIGS-DD减少恶心，但该研究提供了大量关于安全性和次要疗效措施的积极数据。所有剂量在患者全球印象变化方面的显著改善是一个强烈的临床活动信号。鉴于其有利的安全性特征和缺乏中枢D2拮抗剂副作用，NG101仍然是治疗胃轻瘫的有前途的候选药物，特别是在特发性亚组中。需要进一步的大规模研究来弥合主观整体改善和日常症状报告之间的差距，可能会为目前治疗选择有限的患者提供更安全的替代方案。
资助和注册
该研究由Neurogastrx, Inc.资助。试验注册：ClinicalTrials.gov NCT04303195。
参考文献
Loesch J, Hamza E, Pasricha PJ, et al. A Phase 2 Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of the Safety and Efficacy of Metopimazine Mesylate (NG101) in Participants With Gastroparesis. Am J Gastroenterol. 2026 Feb 1;121(2):534-544. doi: 10.14309/ajg.0000000000003534.
