Những Điểm Nổi Bật
- Thử nghiệm nền tảng ngẫu nhiên lớn STAMPEDE không tìm thấy lợi ích đáng kể về sống còn tổng thể khi bổ sung metformin vào liệu pháp chuẩn dựa trên ADT trong ung thư tiền liệt tuyến di căn nhạy cảm với nội tiết (mHSPC).
- Metformin liên tục chứng minh khả năng giảm tác dụng phụ chuyển hóa liên quan đến ADT, bao gồm giảm cân, chu vi eo và các chỉ số đường huyết trong nhiều thử nghiệm.
- Các thử nghiệm giai đoạn sớm và nhỏ hơn cho thấy có thể cải thiện các chỉ số tiến triển như thời gian sống còn không bị kháng androgen (CRPC-FS), đặc biệt là ở bệnh nhân có khối u di căn ít, nhưng cần xác nhận thêm.
- Độ an toàn của metformin ở bệnh nhân ung thư tiền liệt tuyến đang điều trị ADT là tốt, với các tác dụng phụ tiêu hóa chủ yếu là tiêu chảy nhẹ; không có tăng đáng kể độc tính nghiêm trọng.
Nền Tảng
Ung thư tiền liệt tuyến vẫn là một trong những loại ung thư phổ biến nhất trên thế giới, với ung thư tiền liệt tuyến di căn nhạy cảm với nội tiết (mHSPC) đại diện cho một thách thức điều trị quan trọng. Liệu pháp tước androgen (ADT) là phương pháp điều trị hàng đầu nhưng đi kèm với các tác dụng phụ chuyển hóa đáng kể—tăng cân, đề kháng insulin và tăng nguy cơ tim mạch—gây ảnh hưởng đến sức khỏe và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. Đồng thời, metformin, một loại thuốc chống đái tháo đường được sử dụng rộng rãi, đã thu hút sự quan tâm về các đặc tính chống ung thư tiềm năng thông qua các cơ chế bao gồm kích hoạt AMPK và ức chế mTOR. Các nghiên cứu quan sát đã gợi ý rằng metformin có thể giúp giảm tỷ lệ mắc ung thư và cải thiện tiên lượng trong các loại ung thư khác nhau, bao gồm cả ung thư tiền liệt tuyến.
Nhiều thử nghiệm đã điều tra xem metformin có thể tăng cường hiệu quả của ADT bằng cách tác động trực tiếp lên khối u hoặc giảm tác dụng phụ chuyển hóa liên quan đến ADT hay không. Bài đánh giá này tập trung vào bằng chứng mới nhất, đặc biệt là kết quả thử nghiệm pha 3 STAMPEDE quyết định, cùng với các nghiên cứu đương đại khác khám phá tác động của metformin trong bối cảnh lâm sàng này.
Nội Dung Chính
Sự Phát Triển Theo Thời Gian của Bằng Chứng Lâm Sàng
Bằng Chứng Đầu Tiên và Các Nghiên Cứu Đánh Giá Khả Thi (2010-2017): Các nghiên cứu giai đoạn II và đánh giá khả thi ban đầu, chẳng hạn như thử nghiệm ngẫu nhiên của Spry et al. (2012) và một nhóm ở Thượng Hải (2017), đã khám phá metformin kết hợp với các can thiệp về lối sống ở bệnh nhân đang điều trị ADT. Các nghiên cứu nhỏ này báo cáo cải thiện các tham số nhân trắc học và chuyển hóa (cân nặng, chu vi eo) với metformin so với nhóm đối chứng, mặc dù các chỉ số sinh hóa cho thấy kết quả khác nhau. Độ dung nạp tiêu hóa là chấp nhận được với tiêu chảy nhẹ là tác dụng phụ chính.
Các Thử Nghiệm Giai Đoạn II và Kết Quả Chuyển Hóa (2020-2023): Các thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn II sau đó đã khám phá vai trò của metformin trong việc ngăn ngừa hội chứng chuyển hóa (MS) liên quan đến ADT. Ví dụ, một nghiên cứu PRIME (2025) tuyển chọn bệnh nhân ung thư tiền liệt tuyến có đường huyết bình thường bắt đầu ADT đã báo cáo không có giảm đáng kể tỷ lệ mắc hội chứng chuyển hóa với metformin nhưng đã chứng minh cải thiện đáng kể cân nặng, chu vi eo và mức HbA1c sau 9-18 tháng. Các thử nghiệm tương tự đánh giá phân bố mỡ, hồ sơ lipid và đề kháng insulin đã xác nhận những lợi ích chuyển hóa này, mặc dù tác động bền vững vẫn chưa chắc chắn.
Các Thử Nghiệm Tập Trung vào Ung Thư Tiền Liệt Áp Mỡ Di căn: Thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn II MANSMED (2021) ở bệnh nhân ung thư tiền liệt tuyến di căn hoặc tiến triển cục bộ nhạy cảm với nội tiết (mHSPC) đã tìm thấy thời gian sống còn không bị kháng androgen (CRPC-FS) kéo dài đáng kể với metformin cộng với điều trị chuẩn so với chỉ điều trị chuẩn, đặc biệt là ở bệnh nhân có khối u di căn ít. Sống còn tổng thể không được cải thiện đáng kể. Điều này gợi ý về khả năng tương tác chống khối u với ADT, xứng đáng được thử nghiệm xác nhận quy mô lớn hơn.
Thử Nghiệm Giai Đoạn 3 STAMPEDE (2025): Bằng Chứng Quyết Định về Sống Còn và Độ An Toàn
Thử nghiệm STAMPEDE là một giao thức đa cánh, đa giai đoạn đánh giá các tác nhân mới trong ung thư tiền liệt tuyến. Gần đây, một tiểu thử nghiệm giai đoạn 3 của nó đã ngẫu nhiên hóa 1874 bệnh nhân không bị đái tháo đường có ung thư tiền liệt tuyến di căn (chủ yếu là mHSPC mới chẩn đoán) để điều trị chuẩn (ADT ± docetaxel, ức chế đường dẫn truyền androgen [ARPIs], xạ trị) so với điều trị chuẩn cộng với metformin (850 mg hai lần mỗi ngày). Đối tượng được phân tầng cẩn thận và theo dõi trong trung bình 60 tháng.
Điểm cuối chính là sống còn tổng thể (OS) không cho thấy lợi ích thống kê đáng kể từ việc bổ sung metformin (OS trung bình 67,4 so với 61,8 tháng; tỷ lệ nguy cơ [HR] 0,91; khoảng tin cậy 95% 0,80-1,03; p=0,15). Các sự cố bất lợi cấp độ 3 trở lên xảy ra hơi nhiều hơn ở nhóm metformin, chủ yếu là tiêu chảy, nhưng tử vong liên quan đến thuốc thấp hơn (1 so với 6 ca tử vong). Quan trọng hơn, việc sử dụng metformin đã giảm đáng kể các tác dụng phụ chuyển hóa xấu của ADT, xác nhận lợi ích đã được quan sát trong các nghiên cứu nhỏ hơn.
Thử nghiệm lớn, được thực hiện cẩn thận này cung cấp bằng chứng cấp cao rằng metformin không nên được bổ sung thường xuyên vào điều trị hệ thống chuẩn cho ung thư tiền liệt tuyến di căn nhạy cảm với nội tiết để kéo dài sống còn, mặc dù lợi ích chuyển hóa có thể xem xét trong các tình huống lâm sàng cụ thể.
Tác Động của Metformin đối với Sống Còn Không Di căn và Tiến Trình
Các phân tích thăm dò hậu hoc từ các thử nghiệm khác, chẳng hạn như thử nghiệm SPARTAN ở bệnh nhân nmCRPC, đã tiết lộ rằng việc tiếp xúc metformin có liên quan đến cải thiện sống còn không di căn (MFS). Tuy nhiên, các phân tích này vẫn mang tính gợi ý do thiếu ngẫu nhiên hóa cho việc sử dụng metformin và có thể có các yếu tố nhiễu.
Độ An Toàn và Tính Dung Nạp
Qua nhiều nghiên cứu, bao gồm STAMPEDE và các thử nghiệm xạ trị cộng ADT, metformin được dung nạp tốt. Tác dụng phụ chính là tiêu chảy cấp độ 1-2, với rất ít sự cố tiêu hóa nghiêm trọng. Không có tăng độc tính sinh dục niệu hoặc các sự cố bất lợi nghiêm trọng không mong đợi. Các kết quả chuyển hóa và nhân trắc học được cải thiện mà không làm giảm chất lượng cuộc sống.
Bình Luận của Chuyên Gia
Bằng chứng hỗn hợp của metformin trong ung thư tiền liệt tuyến phản ánh sinh học phức tạp và thách thức trong việc tái sử dụng một loại thuốc chống đái tháo đường như một liệu pháp chống ung thư. Cơ chế, metformin kích hoạt kinase protein AMPK, ức chế các con đường mTOR quan trọng trong sự phân chia và sống còn của tế bào ung thư. Nó cũng điều chỉnh chuyển hóa insulin và glucose, có thể ảnh hưởng đến môi trường vi khuẩn và tiến trình khối u.
Dù có những tín hiệu hứa hẹn từ các nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng ban đầu, thất bại của thử nghiệm STAMPEDE trong việc chứng minh lợi ích về sống còn trong ung thư tiền liệt tuyến di căn nhạy cảm với nội tiết đã làm giảm nhiệt tình cho việc sử dụng metformin như một liệu pháp phụ trợ kéo dài sống còn. Tuy nhiên, những lợi ích chuyển hóa nhất quán có ý nghĩa lâm sàng do nguy cơ tim mạch trong dân số này.
Việc thiếu lợi ích về sống còn có thể do sự đa dạng của sinh học khối u, giai đoạn bệnh lý tối ưu để can thiệp và sự tương tác với các liệu pháp đồng thời như docetaxel và ARPIs. Đáng chú ý, các phân tích nhóm nhỏ trong các thử nghiệm nhỏ hơn gợi ý rằng bệnh nhân có khối u di căn ít có thể thu được lợi ích ung thư học nhiều hơn, cần được đánh giá triển vọng hơn nữa.
Hướng dẫn hiện tại không khuyến nghị sử dụng metformin thường xuyên chỉ để điều trị ung thư tiền liệt tuyến ngoài chỉ định đái tháo đường. Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào việc xác định các dấu hiệu sinh học phân tử hoặc lâm sàng dự đoán độ nhạy metformin, tích hợp với các tác nhân mới và theo dõi chuyển hóa cẩn thận.
Kết Luận
Thử nghiệm giai đoạn 3 STAMPEDE cung cấp bằng chứng quyết định, chất lượng cao rằng việc bổ sung metformin vào điều trị chuẩn cho ung thư tiền liệt tuyến di căn nhạy cảm với nội tiết không cải thiện đáng kể sống còn tổng thể. Tuy nhiên, metformin giảm tác dụng phụ chuyển hóa của ADT, như tăng cân và đề kháng insulin, hỗ trợ vai trò của nó trong quản lý các biến chứng liên quan đến điều trị.
Dữ liệu mới nổi cho thấy các lợi ích tiềm năng trong các nhóm cụ thể và các chỉ số tiến trình xứng đáng được nghiên cứu thêm. Các bác sĩ nên cân nhắc lợi ích chuyển hóa của metformin so với việc thiếu cải thiện sống còn khi xem xét việc sử dụng nó trong bối cảnh này.
Các thử nghiệm ngẫu nhiên kiểm soát quy mô lớn hơn tập trung vào hoạt động chống khối u của metformin, liều lượng tối ưu và các chiến lược kết hợp, cũng như các nghiên cứu cơ chế, là cần thiết để làm rõ vai trò của nó trong quản lý ung thư tiền liệt tuyến.
Tham Khảo
- Gillessen S, Murphy L, James ND, et al; STAMPEDE investigators. Metformin for patients with metastatic prostate cancer starting androgen deprivation therapy: a randomized phase 3 trial of the STAMPEDE platform protocol. Lancet Oncol. 2025 Aug;26(8):1018-1030. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00231-1. PMID: 40639383; PMCID: PMC12303861.
- Harshman LC, Albiges L, et al. A Randomized Phase 3 Trial of Metformin in Patients Initiating Androgen Deprivation Therapy as Prevention and Intervention of Metabolic Syndrome: The PRIME Study. J Urol. 2025 Nov;214(5):496-508. doi: 10.1097/JU.0000000000004695. PMID: 40711960.
- Beyoun N, et al. Repurposing metformin as anticancer drug: Randomized controlled trial in advanced prostate cancer (MANSMED). Urol Oncol. 2021 Dec;39(12):831.e1-831.e10. doi: 10.1016/j.urolonc.2021.05.020. PMID: 34167872.
- Kerr LA, Sweeney C, et al. Metformin for Prevention of Anthropometric and Metabolic Complications of Androgen Deprivation Therapy in Prostate Cancer Patients Receiving Radical Radiotherapy: A Phase II Randomized Controlled Trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2023 Feb 1;115(2):317-326. doi: 10.1016/j.ijrobp.2022.07.035. PMID: 35907513.
- Smith MR, et al. A prospective, randomized pilot study evaluating the effects of metformin and lifestyle intervention on patients with prostate cancer receiving androgen deprivation therapy. BJU Int. 2012 May;109(10):1495-502. doi: 10.1111/j.1464-410X.2011.10555.x. PMID: 21933330.
- Khawaja Z, et al. Effect of concomitant medications on treatment response and survival in non-metastatic castrate resistant prostate cancer: Exploratory analysis of the SPARTAN trial. Eur J Cancer. 2024 Nov;211:114197. doi: 10.1016/j.ejca.2024.114197. PMID: 39243730.
