Nổi bật
– Thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn 3 PRIME không tìm thấy sự giảm đáng kể về tỷ lệ mắc hội chứng chuyển hóa (MS) sau 18 tháng với metformin so với giả dược ở nam giới bắt đầu điều trị tước androgen (ADT) cho ung thư tiền liệt tuyến.
– Metformin đã tạo ra những cải thiện nhỏ nhưng có ý nghĩa thống kê về cân nặng, vòng eo (tại nhiều thời điểm) và hemoglobin A1c so với giả dược.
– Thử nghiệm kết thúc sớm do ngừng cung cấp thuốc sau khi đăng ký 166 trong số 300 người tham gia dự kiến, hạn chế sức mạnh thống kê và khả năng diễn giải kết quả tiêu cực chính.
Nền tảng
Điều trị tước androgen (ADT) là một phương pháp điều trị chủ chốt cho ung thư tiền liệt tuyến tiến triển và tiến triển tại chỗ. Mặc dù hiệu quả trong việc kiểm soát bệnh, ADT tạo ra một kiểu chuyển hóa đặc trưng bao gồm tăng mỡ nội tạng, đề kháng insulin, rối loạn lipid máu và tăng tỷ lệ mắc bệnh tiểu đường và các sự kiện tim mạch. Những thay đổi này trùng khớp với các tiêu chí của hội chứng chuyển hóa (MS), một cụm các yếu tố nguy cơ liên quan đến nguy cơ tim mạch và chuyển hóa cao hơn.
Metformin, một thuốc chống tăng đường huyết hàng đầu, cải thiện độ nhạy insulin và giảm sinh tổng hợp glucose gan; nó cũng thúc đẩy giảm cân hoặc ổn định cân nặng nhẹ và có hồ sơ an toàn chấp nhận được ở bệnh nhân không điều trị bằng insulin. Những đặc tính này làm cho metformin trở thành một ứng cử viên hấp dẫn để giảm thiểu các biến cố chuyển hóa liên quan đến ADT. Thử nghiệm PRIME (Phòng ngừa và Can thiệp Hội chứng Chuyển hóa) được thiết kế để kiểm tra xem metformin bắt đầu cùng lúc với ADT có giảm tỷ lệ mắc MS sau 18 tháng ở nam giới có nồng độ đường huyết bình thường mắc ung thư tiền liệt tuyến hay không.
Thiết kế nghiên cứu
Thử nghiệm PRIME (Eigl et al., J Urol. 2025) là một thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn 3 đa trung tâm, mù đôi. Các đặc điểm chính:
- Dân số: Nam giới có nồng độ đường huyết bình thường mắc ung thư tiền liệt tuyến dự kiến bắt đầu ít nhất 9 tháng ADT.
- Can thiệp: Metformin 850 mg uống hai lần mỗi ngày trong 18 tháng so với giả dược tương ứng.
- Bản phân phối ngẫu nhiên: Phân phối 2:1 nghiêng về metformin.
- Điểm cuối chính: Tỷ lệ người tham gia đáp ứng tiêu chí hội chứng chuyển hóa sau 18 tháng.
- Theo dõi: Trung bình 24 tháng (IQR 19.5–36 tháng) cho nhóm được phân tích.
Thử nghiệm ban đầu dự kiến đăng ký 300 bệnh nhân nhưng đã kết thúc sớm vào ngày 24 tháng 11 năm 2023 do ngừng cung cấp thuốc; 166 bệnh nhân đã được phân ngẫu nhiên và bao gồm trong phân tích cuối cùng (90 metformin, 45 giả dược được phân tích theo mô tả; số liệu phản ánh các đối tượng đánh giá có sẵn qua các thời điểm).
Kết quả chính
Mục này tóm tắt các kết quả chính được báo cáo bởi các nhà nghiên cứu PRIME, nhấn mạnh vào điểm cuối chính, các điểm cuối phụ chuyển hóa được chỉ định trước và các mẫu thời gian.
Điểm cuối chính: Hội chứng chuyển hóa sau 18 tháng
Tại thời điểm cơ bản, tỷ lệ đáp ứng tiêu chí MS là 38/90 (42%) ở nhóm metformin so với 26/45 (58%) ở nhóm giả dược (P = .09), cho thấy tỷ lệ mắc MS cao hơn ở nhóm giả dược mặc dù sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê. Sau 18 tháng, tỷ lệ là 40/73 (55%) với metformin so với 23/34 (68%) với giả dược (P = .20). Kết quả chính do đó không chứng minh sự giảm đáng kể về tỷ lệ mắc MS với metformin.
Cân nặng
Người tham gia được điều trị bằng metformin đã trải qua sự giảm cân đáng kể về mặt thống kê so với giả dược tại các thời điểm trung gian. Sự khác biệt giữa các nhóm được báo cáo là:
- Tại 9 tháng: thay đổi trung bình −0.9 kg (ĐB 4) với metformin so với +1.8 kg (ĐB 3.8) với giả dược (P < .001).
- Tại 12 tháng: thay đổi trung bình −0.33 kg (ĐB 3.9) với metformin so với +1.8 kg (ĐB 3.9) với giả dược (P = .004).
Những kết quả này cho thấy metformin đã ngăn chặn sự tăng cân điển hình liên quan đến ADT và tạo ra sự giảm cân nhẹ ở một số bệnh nhân.
Vòng eo
Vòng eo, một đại diện cho mỡ nội tạng, đã tăng ít hơn với metformin so với giả dược tại nhiều thời điểm:
- Tại 9 tháng: +0.8 cm (ĐB 4.3) với metformin so với +2.9 cm (ĐB 5.7) với giả dược (P = .03).
- Tại 12 tháng: +1.9 cm (ĐB 5.1) với metformin so với +3.3 cm (ĐB 6.0) với giả dược (P = .15) — không có ý nghĩa thống kê.
- Tại 18 tháng: +1.8 cm (ĐB 3.8) với metformin so với +3.8 cm (ĐB 6.1) với giả dược (P = .03).
Những sự khác biệt này cho thấy metformin đã làm giảm sự tích tụ mỡ nội tạng liên quan đến ADT tại nhiều khoảng thời gian được đo.
Điều chỉnh đường huyết (Hemoglobin A1c)
Thay đổi trung bình hemoglobin A1c nhỏ nhưng có lợi cho metformin tại các thời điểm trung gian:
- Tại 9 tháng: thay đổi −0.02% (ĐB 0.23) với metformin so với +0.08% (ĐB 0.26) với giả dược (P = .02).
- Tại 12 tháng: thay đổi +0.03% (ĐB 0.27) với metformin so với +0.08% (ĐB 0.27) với giả dược (P = .03).
Sự khác biệt tuyệt đối về HbA1c nhỏ nhưng nhất quán với tác dụng điều chỉnh đường huyết của metformin và có thể có ý nghĩa lâm sàng trong việc ngăn ngừa sự tiến triển thành tiểu đường ở những người có nguy cơ.
Các kết quả khác và an toàn
Tóm tắt cung cấp không bao gồm tỷ lệ các sự cố bất lợi chi tiết, các sự kiện tim mạch hoặc tỷ lệ mắc bệnh tiểu đường. Bài báo được công bố (Eigl et al., J Urol. 2025) nên được tham khảo để có dữ liệu an toàn toàn diện, các chỉ số tuân thủ và phân tích theo nhóm. Nói chung, metformin liên quan đến các tác dụng phụ đường tiêu hóa và nguy cơ rất thấp của axit lactic khi sử dụng ở các dân số phù hợp; những xem xét chung này vẫn áp dụng khi đánh giá metformin ở nam giới đang dùng ADT.
Bình luận chuyên gia và diễn giải
Diễn giải lâm sàng các kết quả của PRIME đòi hỏi tích hợp các tín hiệu hiệu quả, hạn chế của thử nghiệm và khả năng sinh học.
Tại sao điểm cuối chính có thể trung lập?
- Thiếu sức mạnh do kết thúc thử nghiệm sớm: Nghiên cứu dừng lại sau khi 166 trong số 300 người tham gia dự kiến được phân ngẫu nhiên do ngừng cung cấp thuốc. Một mẫu nhỏ hơn làm giảm sức mạnh để phát hiện sự khác biệt nhỏ trong một điểm cuối tổng hợp nhị phân như MS.
- Mất cân đối cơ bản: Tỷ lệ mắc MS cơ bản cao hơn về mặt số lượng ở nhóm giả dược (58% so với 42%, P = .09) có thể làm lệch kết quả hướng về không hoặc phức tạp hóa diễn giải, đặc biệt trong một mẫu nhỏ hơn.
- Nhạy cảm của kết quả: Hội chứng chuyển hóa là một tổng hợp nhị phân của nhiều ngưỡng. Những cải thiện nhỏ nhưng nhất quán trong các biện pháp liên tục (cân nặng, vòng eo, A1c) có thể không dịch chuyển thành sự thay đổi có ý nghĩa thống kê trong định nghĩa tổng hợp phân loại trong khoảng thời gian quan sát.
- Lựa chọn dân số: Người tham gia có nồng độ đường huyết bình thường tại thời điểm cơ bản. Lợi ích tương đối của metformin thường lớn hơn ở những người có rối loạn dung nạp glucose hoặc đề kháng insulin; tuyển chọn những người có nguy cơ thấp có thể làm mờ tác dụng quan sát trên một điểm cuối phân loại như MS.
- Các tác động chuyển hóa của ADT có thể mạnh mẽ và đa yếu tố; một chất điều trị đơn lẻ có thể chỉ giảm bớt một phần những thay đổi sinh lý phức tạp này.
Ý nghĩa lâm sàng của các tác động chuyển hóa phụ
Mặc dù điểm cuối chính âm tính, sự giảm cân, vòng eo và những cải thiện nhỏ về HbA1c được quan sát là có ý nghĩa lâm sàng. Mỡ nội tạng và sự tăng đường huyết nhẹ đóng góp vào nguy cơ tim mạch dài hạn; các can thiệp làm giảm những xu hướng này có thể mang lại lợi ích lâu dài, đặc biệt khi kết hợp với các biện pháp lối sống (chế độ ăn, tập luyện) và quản lý rủi ro tim mạch rộng hơn.
Khả năng áp dụng vào thực hành
Không thể khuyến nghị kê đơn metformin thường xuyên cho tất cả nam giới bắt đầu ADT dựa trên kết quả chính của thử nghiệm PRIME. Tuy nhiên, cân nhắc sử dụng metformin cho các bệnh nhân được chọn — đặc biệt là những người có nguy cơ tim mạch cao, tiền tiểu đường hoặc tăng cân tiến triển trên ADT — có thể hợp lý, công nhận bằng chứng trực tiếp hạn chế cho các kết quả lâm sàng cứng. Quyết định chung nên xem xét mức độ lợi ích quan sát, bệnh lý đồng mắc của bệnh nhân, khả năng chịu đựng metformin và sở thích của bệnh nhân.
Khuyến nghị nghiên cứu
- Thử nghiệm ngẫu nhiên có sức mạnh đầy đủ đạt được kích thước mẫu dự kiến và bao gồm các nhóm nguy cơ cao được chỉ định trước (tiền tiểu đường, béo phì) là cần thiết để xác định xem metformin có ngăn ngừa MS hoặc giảm các kết quả lâm sàng tim mạch hoặc tiểu đường ở những người nhận ADT hay không.
- Thử nghiệm kết hợp metformin với các can thiệp lối sống có cấu trúc có thể kiểm tra lợi ích cộng gộp hoặc cộng hưởng trên các kết quả chuyển hóa và các kết quả trung tâm của bệnh nhân.
- Theo dõi lâu dài để thu thập bệnh tiểu đường mới, các sự kiện tim mạch và chất lượng cuộc sống là cần thiết để hỗ trợ quyết định lâm sàng.
Hạn chế
Các hạn chế chính cần lưu ý khi diễn giải PRIME bao gồm kết thúc sớm với việc đăng ký chưa hoàn chỉnh, mất cân đối về tỷ lệ mắc MS cơ bản và thiếu dữ liệu an toàn và sự kiện chi tiết trong tóm tắt được cung cấp. Điểm cuối tổng hợp nhị phân chính có thể kém nhạy hơn so với các biện pháp liên tục để phát hiện sự thay đổi nhỏ nhưng có ý nghĩa lâm sàng về mặt chuyển hóa.
Kết luận
Thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn 3 PRIME không chứng minh rằng metformin giảm tỷ lệ mắc hội chứng chuyển hóa sau 18 tháng ở nam giới có nồng độ đường huyết bình thường bắt đầu ADT cho ung thư tiền liệt tuyến. Tuy nhiên, metformin đã tạo ra những cải thiện nhỏ và có ý nghĩa thống kê về cân nặng, vòng eo tại nhiều thời điểm và sự giảm nhẹ hoặc giảm tăng hemoglobin A1c. Những kết quả này cho thấy metformin có thể giảm bớt một số thay đổi chuyển hóa liên quan đến ADT, ngay cả khi nó không ngăn ngừa hội chứng chuyển hóa phân loại trong dân số không được lựa chọn, có nồng độ đường huyết bình thường. Các thử nghiệm lớn, có sức mạnh đầy đủ, lý tưởng là nhắm mục tiêu vào các bệnh nhân có nguy cơ cao và kết hợp các điểm cuối tim mạch và các can thiệp lối sống, là cần thiết để xác định vai trò của metformin trong bối cảnh này.
Quỹ tài trợ và clinicaltrials.gov
Nguồn tài trợ và chi tiết đăng ký thử nghiệm được báo cáo trong ấn phẩm gốc: Eigl BJ et al., A Randomized Phase 3 Trial of Metformin in Patients Initiating Androgen Deprivation Therapy as Prevention and Intervention of Metabolic Syndrome: The PRIME Study. J Urol. 2025;214(5):496-508. Readers should consult the full paper for specific funding acknowledgements, conflict of interest disclosures, and registration identifiers.
Tham khảo
1. Eigl BJ, Elangovan A, Ghosh S, Kim JO, Thoms J, Bouchard M, Peacock M, Fleshner N, Campbell H, Vigneault E, Vincent F, So A, Cury F, Quon H, Carlson R, Lambert C, Klotz L, Chi K, Brundage M, Pollak M, Rebane L, Chiu L, Courneya KS, Usmani N. A Randomized Phase 3 Trial of Metformin in Patients Initiating Androgen Deprivation Therapy as Prevention and Intervention of Metabolic Syndrome: The PRIME Study. J Urol. 2025 Nov;214(5):496-508. doi: 10.1097/JU.0000000000004695. Epub 2025 Jul 25. PMID: 40711960.
2. Alberti KGMM, Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ, Cleeman JI, Donato KA, Fruchart JC, James WP, Loria CM, Smith SC Jr; International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; International Association for the Study of Obesity. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement. Circulation. 2009 Oct 20;120(16):1640-1645. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.109.192644.
(Tham khảo ấn phẩm PRIME đầy đủ để biết thông tin chi tiết về phương pháp, phân tích theo nhóm, dữ liệu an toàn và tài liệu bổ sung.)
