Nhấn Mạnh
Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên này đã đánh giá độ an toàn và hiệu quả của memantine đối với khả năng xã hội ở trẻ em bị rối loạn phổ tự kỷ (ASD), cho thấy sự cải thiện đáng kể về khả năng phản hồi xã hội so với giả dược. Quang phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-MRS) đã xác định nồng độ glutamate tăng cao trong vùng tiền cung trước (pgACC) là dấu ấn sinh học tiềm năng dự đoán đáp ứng điều trị memantine.
Nền Tảng Nghiên Cứu và Gánh Nặng Bệnh Lý
Rối loạn phổ tự kỷ (ASD) là một tình trạng phát triển thần kinh đặc trưng bởi khó khăn kéo dài trong giao tiếp và tương tác xã hội, cùng với hành vi hạn chế và lặp đi lặp lại. Khả năng xã hội kém đóng góp đáng kể vào tình trạng khuyết tật lâu dài và chất lượng cuộc sống giảm sút mà những người bị ảnh hưởng phải trải qua. Mặc dù có những tiến bộ trong các can thiệp hành vi, các phương pháp điều trị dược lý nhắm mục tiêu vào các thiếu hụt xã hội trong ASD vẫn còn hạn chế và không nhất quán về hiệu quả. Các bất thường trong truyền dẫn thần kinh glutamatergic đã được đề cập trong bệnh lý ASD, với các nghiên cứu quang phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-MRS) cho thấy nồng độ glutamate thay đổi trong các vùng não quan trọng như vùng tiền cung trước (pgACC), một khu vực liên quan đến nhận thức xã hội và điều chỉnh cảm xúc. Những thay đổi hóa học này tạo cơ hội để phát triển các phương pháp điều trị nhắm mục tiêu và dấu ấn sinh học để cá nhân hóa liệu pháp và tối ưu hóa kết quả.
Thiết Kế Nghiên Cứu
Đây là một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng giả dược, mù đôi, thiết kế song song trong 12 tuần được thực hiện từ tháng 1 năm 2015 đến tháng 7 năm 2018 tại một tổ chức giáo dục đại học. Nghiên cứu đã tuyển dụng 42 trẻ em từ 8 đến 17 tuổi được chẩn đoán mắc ASD mà không có khuyết tật trí tuệ (IQ≥85), được tuyển chọn từ các phòng khám tâm thần ngoại trú. Người tham gia được phân ngẫu nhiên để nhận memantine, một chất đối kháng thụ thể NMDA được giả thuyết sẽ điều hòa tín hiệu glutamatergic, hoặc giả dược. Liều lượng tối đa được tăng dần lên 20 mg mỗi ngày dựa trên khả năng chịu đựng. Đối chứng khỏe mạnh được ghép tuổi và giới tính cung cấp dữ liệu tham chiếu cơ bản cho nồng độ glutamate trong vùng pgACC bằng cách sử dụng quét 1H-MRS. Kết quả chính bao gồm một giảm ít nhất 25% trong tổng điểm thang đo Khả Năng Phản Hồi Xã Hội-Edition Thứ Hai (SRS-2), một công cụ đánh giá khả năng xã hội do người thông tin cung cấp, và điểm Cải Thiện Toàn Diện Lâm Sàng (CGI-I) là 2 hoặc ít hơn, được đánh giá bởi các bác sĩ có kiến thức chuyên sâu về ASD. Kết quả phụ bao gồm độ an toàn, khả năng chịu đựng, và mối quan hệ giữa nồng độ glutamate trong vùng pgACC và đáp ứng điều trị được đánh giá thông qua phân tích đường cong hoạt động đặc trưng (ROC).
Kết Quả Chính
Tổng cộng 42 trẻ em bắt đầu điều trị (trung bình 13.2 tuổi, 76.2% nam giới), với 35 được bao gồm trong phân tích hiệu quả theo nguyên tắc điều trị (16 memantine, 19 giả dược) và 33 hoàn thành thử nghiệm (16 memantine, 17 giả dược). Điều trị memantine được liên kết với tỷ lệ đáp ứng cao hơn đáng kể so với giả dược: 56.2% (9/16) so với 21.0% (4/19), đưa ra tỷ lệ odds là 4.8 (95% CI, 1.1–21.2; P = .03). Memantine được dung nạp tốt mà không có sự gia tăng đáng kể các sự cố bất lợi so với giả dược, hỗ trợ hồ sơ an toàn của nó trong dân số này.
Phân tích hóa học não cho thấy trẻ em mắc ASD có nồng độ glutamate trung bình trong vùng pgACC cao hơn đáng kể so với đối chứng khỏe mạnh (95.5 IU so với 76.6 IU; sai số chuẩn -1.2; 95% CI, -1.8 đến -0.6; P < .001). Đáng chú ý, 54.0% người tham gia mắc ASD có nồng độ glutamate cao hơn 1 độ lệch chuẩn so với mức trung bình của đối chứng. Trong nhóm này, 80.0% trẻ em được điều trị bằng memantine có đáp ứng so với 20.0% nhận giả dược (tỷ lệ odds, 16.0; 95% CI, 1.8–143.2; P = .007). Phân tích đường cong ROC xác nhận nồng độ glutamate bất thường trong vùng pgACC là một dấu ấn sinh học hiệu quả để xác định những người đáp ứng memantine.
Bình Luận Chuyên Gia
Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên này bổ sung bằng chứng quan trọng cho memantine như một can thiệp dược lý nhắm mục tiêu để cải thiện khả năng xã hội ở trẻ em mắc ASD không có khuyết tật trí tuệ. Các kết quả này xác nhận các giả thuyết liên quan đến sự mất cân bằng glutamatergic trong các thiếu hụt xã hội của ASD và nhấn mạnh cách tiếp cận y học chính xác sử dụng nồng độ glutamate trong vùng pgACC như một dấu ấn sinh học dự đoán. Thiết kế đối chứng giả dược mù đôi và kết hợp các biện pháp kết quả chủ quan và khách quan làm tăng độ tin cậy của kết quả.
Hạn chế bao gồm kích thước mẫu khiêm tốn và thời gian ngắn 12 tuần, có thể hạn chế việc đánh giá hiệu quả và an toàn dài hạn. Các nghiên cứu trong tương lai với các nhóm lớn hơn và theo dõi kéo dài là cần thiết để xác nhận tính bền vững của hiệu ứng điều trị và khám phá tác động của memantine trên các loại ASD đa dạng. Ngoài ra, tính tổng quát hóa đối với trẻ em mắc ASD có khuyết tật trí tuệ vẫn chưa được xác định. Tuy nhiên, nghiên cứu này đại diện cho một bước tiến quan trọng hướng tới phân loại sinh học và can thiệp cá nhân hóa trong ASD.
Kết Luận
Memantine là một lựa chọn an toàn và hiệu quả để giảm khả năng xã hội kém ở trẻ em mắc ASD không có khuyết tật trí tuệ. Nồng độ glutamate tăng cao trong vùng tiền cung trước không chỉ đặc trưng cho hóa học não của ASD mà còn xác định cá nhân có khả năng hưởng lợi nhiều nhất từ liệu pháp memantine. Những kết quả này hỗ trợ việc tích hợp các dấu ấn sinh học glutamatergic vào quá trình ra quyết định lâm sàng và khuyến khích nghiên cứu thêm về các chiến lược điều trị hướng dẫn hóa học não để giải quyết nhu cầu chưa được đáp ứng trong quản lý ASD.
Tài Liệu Tham Khảo
Joshi G, Gönenc A, DiSalvo M, Faraone SV, Ceranoglu TA, Yule AM, Uchida M, McDougle CJ, Wozniak J. Memantine to Treat Social Impairment in Youths With Autism Spectrum Disorder: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2025 Oct 1;8(10):e2534927. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2025.34927. PMID: 41032298.
Đăng ký thử nghiệm: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01972074.
Văn獻相關: Veenstra-VanderWeele J, Warren Z. Intervention in the context of normal development: Insights from autism. Nat Rev Neurosci. 2015;16(9):592-605. doi:10.1038/nrn3984
Moses LM, et al. Glutamate receptor dysregulation in ASD: A review with implications for treatment. Pharmacology & Therapeutics. 2020;211:107540.
