Tổng quan
Thử nghiệm giai đoạn 2b Evaluating Liraglutide in Alzheimer’s Disease (ELAD) đã không tìm thấy sự khác biệt đáng kể về điểm cuối chính là tốc độ chuyển hóa glucose não giữa nhóm liraglutide và nhóm giả dược trong 52 tuần. Các điểm cuối phụ tiết lộ lợi ích thống kê đáng kể trong Thang Đánh Giá Bệnh Alzheimer-Đánh Giá Chức Năng Thực Thi (ADAS-Exec) cho bệnh nhân được điều trị bằng liraglutide. Liraglutide đã chứng minh một hồ sơ an toàn thuận lợi ở bệnh nhân Alzheimer không bị tiểu đường, phù hợp với hồ sơ lâm sàng đã biết của nó trong y học chuyển hóa. Nghiên cứu này nhấn mạnh sự phức tạp của việc sử dụng các chỉ số chuyển hóa làm đại diện cho kết quả nhận thức lâm sàng trong nghiên cứu thoái hóa thần kinh.
Nền tảng: Giao thoa Chuyển hóa của Thoái hóa Thần kinh
Bệnh Alzheimer (AD) ngày càng được công nhận không chỉ là một bệnh lý protein liên quan đến amyloid-beta và tau mà còn là một tình trạng đặc trưng bởi rối loạn chuyển hóa đáng kể. Thường được gọi một cách thông tục là tiểu đường loại 3, AD liên quan đến tín hiệu insulin bất thường và việc sử dụng glucose trong não, điều này tương quan với suy giảm nhận thức và mất synapse. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) receptor agonists, lâu nay đã được thiết lập là những yếu tố quan trọng trong quản lý tiểu đường loại 2 và béo phì, đã nổi lên như những ứng cử viên bảo vệ thần kinh đầy hứa hẹn. Các mô hình tiền lâm sàng đã chứng minh rằng GLP-1 agonists có thể đi qua hàng rào máu-não, giảm viêm thần kinh, giảm tích tụ mảng amyloid và tăng cường tính linh hoạt của synapse. Dựa trên những phát hiện này, thử nghiệm ELAD được thiết kế để nối liền khoảng cách giữa các mô hình động vật và ứng dụng lâm sàng, đặc biệt nhắm vào bệnh nhân mắc hội chứng AD nhẹ đến trung bình.
Thử nghiệm ELAD: Thiết kế Nghiên cứu và Phương pháp
Thử nghiệm Evaluating Liraglutide in Alzheimer’s Disease (ELAD) là một thử nghiệm đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, giả dược kiểm soát giai đoạn 2b. Thử nghiệm đã tuyển chọn 204 người tham gia từ nhiều địa điểm lâm sàng đáp ứng tiêu chí cho bệnh Alzheimer nhẹ đến trung bình. Quan trọng là, những người tham gia bị loại trừ nếu họ bị chẩn đoán tiểu đường, đảm bảo rằng bất kỳ tác dụng nào được quan sát đều độc lập với đặc tính hạ đường huyết hệ thống của thuốc. Người tham gia được ngẫu nhiên hóa để nhận hoặc tiêm dưới da hàng ngày liraglutide (điều chỉnh liều lượng lên 1.8 mg) hoặc giả dược phù hợp trong thời gian 52 tuần. Nghiên cứu đã sử dụng một loạt các sinh hiệu và đánh giá lâm sàng tinh vi. Điểm cuối chính là sự thay đổi về tốc độ chuyển hóa glucose não (CMRglu) được đo bằng tomography phát xạ positron sử dụng fluorodeoxyglucose 18F (FDG-PET) trong nhiều vùng quan tâm. Các điểm cuối phụ bao gồm an toàn, khả năng dung nạp, và một loạt các đánh giá tâm lý học như Thang Đánh Giá Bệnh Alzheimer-Đánh Giá Nhận Thức (ADAS-Cog), Thang Đánh Giá Hoạt Động Hàng Ngày của Bệnh Alzheimer (ADCS-ADL), và Tổng Hợp Đánh Giá Lâm Sàng (CDR-SoB).
Kết quả Chính: Chuyển hóa Glucose Não
Phân tích chính của thử nghiệm ELAD tập trung vào việc liệu liraglutide có thể bảo tồn hoặc tăng cường chuyển hóa glucose não, một chỉ số thường bị giảm ở bệnh nhân AD. Cuối giai đoạn điều trị 52 tuần, kết quả cho thấy không có sự khác biệt đáng kể về CMRglu giữa nhóm liraglutide và nhóm giả dược. Sự khác biệt được báo cáo là -0.17 với khoảng tin cậy 95% (CI) từ -0.39 đến 0.06 (P = 0.14). Kết quả này là bất ngờ, vì giả thuyết chuyển hóa và bằng chứng tiền lâm sàng cho rằng GLP-1 agonists có thể ổn định chuyển hóa não. Sự thiếu ý nghĩa ở điểm cuối chính cho thấy có thể thời gian 52 tuần là không đủ để quan sát sự thay đổi chuyển hóa hoặc FDG-PET có thể không phải là sinh hiệu nhạy cảm nhất cho các hành động bảo vệ thần kinh cụ thể của liraglutide trong nhóm dân số này.
Các Kết quả Phụ: Hiệu suất Nhận Thức và Chức năng
Mặc dù điểm cuối chính không có ý nghĩa, các điểm cuối phụ đã cung cấp những tín hiệu thú vị về việc duy trì nhận thức. Đáng chú ý nhất, Thang Đánh Giá Bệnh Alzheimer-Đánh Giá Chức Năng Thực Thi (ADAS-Exec) cho thấy lợi thế thống kê đáng kể cho nhóm được điều trị bằng liraglutide so với nhóm giả dược (sự khác biệt = 0.15; 95% CI: 0.03-0.28; P chưa điều chỉnh = 0.01). Chức năng thực thi, liên quan đến các quá trình nhận thức cấp cao như lập kế hoạch và giải quyết vấn đề, thường bị ảnh hưởng nghiêm trọng trong quá trình tiến triển của AD. Tuy nhiên, các biện pháp tổng quát khác về nhận thức và chức năng không đạt ý nghĩa thống kê. Thang Đánh Giá Hoạt Động Hàng Ngày của Bệnh Alzheimer (ADCS-ADL) cho thấy sự khác biệt là -0.58 (95% CI: -3.13 đến 1.97; P chưa điều chỉnh = 0.65), và Tổng Hợp Đánh Giá Lâm Sàng (CDR-SoB) cho thấy sự khác biệt là -0.06 (95% CI: -0.57 đến 0.44; P chưa điều chỉnh = 0.81). Những kết quả này cho thấy rằng mặc dù liraglutide có thể tác động đến một số lĩnh vực nhận thức cụ thể, nhưng tác động của nó đối với trạng thái chức năng tổng thể trong vòng 12 tháng vẫn còn khiêm tốn.
An toàn và Khả năng Dung nạp trong Dân số Không Bị Tiểu Đường
Một mối quan tâm chính khi tái sử dụng các thuốc chuyển hóa cho thần kinh học là hồ sơ an toàn ở bệnh nhân không mắc tình trạng chuyển hóa mục tiêu. Thử nghiệm ELAD đã xác nhận rằng liraglutide nói chung là an toàn và dễ dung nạp ở bệnh nhân Alzheimer không bị tiểu đường. Các tác dụng phụ được quan sát là phù hợp với các tác dụng phụ đã biết của GLP-1 agonists, chủ yếu là về tiêu hóa (ví dụ, buồn nôn, nôn, và giảm khẩu phần ăn). Không có sự tăng đáng kể về hạ đường huyết nặng hoặc các cấp cứu chuyển hóa khác, điều này rất quan trọng đối với khả năng sử dụng dài hạn của các tác nhân này trong dân số người cao tuổi thường phải chịu gánh nặng của đa thuốc.
Ý nghĩa Lâm sàng và Bình luận của Chuyên gia
Thử nghiệm ELAD đại diện cho một bước quan trọng trong việc khám phá trục chuyển hóa-nhận thức. Sự khác biệt giữa điểm cuối chuyển hóa chính và lợi ích chức năng thực thi phụ nhấn mạnh những thách thức của việc lựa chọn sinh hiệu trong các thử nghiệm AD. Một số chuyên gia cho rằng tốc độ chuyển hóa FDG-PET có thể là một chỉ số quá xa để phản ánh các tác dụng bảo vệ thần kinh tức thì của liệu pháp incretin. Tín hiệu tích cực trong lĩnh vực ADAS-Exec đặc biệt đáng chú ý. Rối loạn chức năng thực thi là một nguyên nhân chính gây gánh nặng cho người chăm sóc và mất tự lập. Nếu GLP-1 agonists có thể đặc biệt nhắm vào các mạch tiền đình-hình hạt phụ trách các chức năng này, chúng có thể cung cấp một phương pháp bổ sung quý giá cho các liệu pháp nhắm vào amyloid. Tuy nhiên, cần thận trọng. Giá trị P cho kết quả nhận thức phụ chưa được điều chỉnh cho các so sánh nhiều lần, tăng nguy cơ lỗi loại I. Hơn nữa, việc không có sự di chuyển trong ADCS-ADL và CDR-SoB cho thấy lợi ích nhận thức được quan sát chưa chuyển thành sự thay đổi có thể nhận biết trong hoạt động hàng ngày hoặc giai đoạn bệnh trong khung thời gian nghiên cứu.
Kết luận: Một Bước Đệm cho Liệu pháp Thần kinh Dựa trên Incretin
Thử nghiệm ELAD cung cấp một kết luận phức tạp cho việc nghiên cứu liraglutide trong bệnh Alzheimer. Mặc dù nó không đạt được mục tiêu chính là thay đổi tốc độ chuyển hóa glucose não, nhưng bằng chứng về việc bảo tồn chức năng thực thi và hồ sơ an toàn sạch sẽ giữ cho giả thuyết GLP-1 sống sót. Những phát hiện này đã mở đường cho các thử nghiệm lớn hơn, rõ ràng hơn, như các cuộc điều tra đang diễn ra về semaglutide (một GLP-1 agonist mạnh mẽ, tác dụng lâu hơn) trong AD sớm. Đối với các bác sĩ lâm sàng, thử nghiệm ELAD là một lời nhắc nhở rằng con đường đến một chiến lược điều trị đa mô đun cho Alzheimer—địa chỉ amyloid, tau, và chuyển hóa—là phức tạp nhưng đang tiến triển. Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào thời gian theo dõi dài hơn và có lẽ các dấu hiệu hình ảnh nhạy cảm hơn, như MRI chức năng hoặc các dấu hiệu cụ thể của viêm thần kinh, để làm rõ hoàn toàn tiềm năng điều trị của GLP-1 agonists.
Tài trợ và ClinicalTrials.gov
Thử nghiệm ELAD được hỗ trợ bởi nhiều khoản tài trợ nghiên cứu và tài chính tổ chức. Nghiên cứu này đã đăng ký tại ClinicalTrials.gov với số nhận dạng NCT01843075.
Tài liệu tham khảo
1. Edison P, Femminella GD, Ritchie C, et al. Liraglutide in mild to moderate Alzheimer’s disease: a phase 2b clinical trial. Nat Med. 2026 Jan;32(1):353-361. doi: 10.1038/s41591-025-04106-7. 2. Holst JJ. The physiology of glucagon-like peptide 1. Physiol Rev. 2007;87(4):1409-1439. 3. De Felice FG, Lourenco MV, Ferreira ST. How does brain insulin resistance develop in Alzheimer’s disease? Alzheimer’s Dement. 2014;10(1 Suppl):S26-S32. 4. Grieco M, et al. Glucagon-Like Peptide-1: A Focus on Neurodegenerative Diseases. Front Neurosci. 2019;13:1112.
