Nổi Bật
– Thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi LEVOECMO (n=205) không tìm thấy sự giảm thời gian cai ECMO thành công với levosimendan sớm so với giả dược.
– Cai thành công sau 30 ngày xảy ra ở 68.3% bệnh nhân trong cả hai nhóm; tỷ lệ nguy cơ phân phối phụ 1.02 (95% KTC, 0.74–1.39; P = .92).
– Các kết quả thứ cấp bao gồm thời gian ECMO, thời gian nằm viện ICU và tỷ lệ tử vong sau 60 ngày đều tương tự; loạn nhịp thất xuất hiện nhiều hơn với levosimendan.
Nền Tảng
Sốc tim mạch vẫn là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở bệnh nhân bị tổn thương tim cấp tính, tình trạng sau phẫu thuật tim có nguy cơ cao và viêm cơ tim cấp tính. Hỗ trợ oxy hóa màng ngoài mạch máu động tĩnh mạch (VA-ECMO) cung cấp hỗ trợ tuần hoàn và hô hấp ngắn hạn cho bệnh nhân có nguyên nhân có thể đảo ngược của suy tuần hoàn, đóng vai trò như cầu nối để phục hồi, quyết định hoặc điều trị cuối cùng. Việc cai kịp thời khỏi VA-ECMO là quan trọng để giảm thiểu các biến chứng của hỗ trợ ngoại vi (chảy máu, huyết khối, nhiễm trùng, thiếu máu chi) và rút ngắn thời gian nằm viện ICU.
Levosimendan là một chất tăng cường co bóp và giãn mạch thông qua việc tăng độ nhạy cảm với canxi mà không làm tăng đáng kể canxi nội bào, và nó cũng có tác dụng giãn mạch thông qua việc mở kênh kali nhạy cảm với ATP. Nó có một chất chuyển hóa hoạt động kéo dài, điều này đã tạo ra sự quan tâm đến việc sử dụng nó để thúc đẩy phục hồi chức năng tim và giảm sự phụ thuộc vào hỗ trợ tuần hoàn cơ học. Các nghiên cứu quan sát và thử nghiệm ngẫu nhiên nhỏ trong các bối cảnh khác nhau đã gợi ý về lợi ích tiềm năng của levosimendan đối với động lực học và việc cai hỗ trợ tuần hoàn cơ học, nhưng bằng chứng ngẫu nhiên vững chắc trong bệnh nhân trên VA-ECMO còn thiếu.
Thiết Kế Nghiên Cứu
Thử nghiệm LEVOECMO là một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm soát giả dược được thực hiện tại 11 đơn vị chăm sóc đặc biệt ở Pháp từ ngày 27 tháng 8 năm 2021 đến ngày 10 tháng 9 năm 2024. Thử nghiệm đã tuyển chọn 205 bệnh nhân người lớn bị sốc tim mạch cấp tính đã nhận VA-ECMO trong vòng 48 giờ trước đó và tình trạng được đánh giá là có thể đảo ngược. Người tham gia được ngẫu nhiên hóa 1:1 để nhận truyền liên tục levosimendan (bắt đầu từ 0.15 μg/kg/phút và tăng lên 0.20 μg/kg/phút sau 2 giờ) hoặc giả dược phù hợp. Giao thức truyền được tuân thủ ở phần lớn bệnh nhân: liều lượng được tăng lên khoảng 0.20 μg/kg/phút ở 93% nhóm levosimendan và 96% nhóm giả dược (bảo mật mù).
Kết điểm chính là thời gian cai ECMO thành công trong vòng 30 ngày sau khi ngẫu nhiên hóa. Cai thành công được định nghĩa theo giao thức thử nghiệm (loại bỏ hỗ trợ ngoại vi một cách bền vững mà không cần tiếp tục sử dụng ECMO). Các kết điểm thứ cấp quan trọng bao gồm số ngày không cần ECMO, thông khí cơ học và suy đa tạng, thời gian nằm viện ICU và bệnh viện, các sự cố bất lợi nghiêm trọng và tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân sau 30 và 60 ngày. Theo dõi cuối cùng hoàn thành vào ngày 10 tháng 11 năm 2024. Thử nghiệm đã được đăng ký triển vọng (ClinicalTrials.gov NCT04728932).
Kết Quả Chính
Tính chất cơ bản: Trong số 205 bệnh nhân được ngẫu nhiên hóa (tuổi trung vị 58 tuổi, khoảng tứ phân vị [KTP] 50–67; 72.7% nam giới), các nguyên nhân hàng đầu gây sốc tim mạch là sau phẫu thuật tim (38.5%), nhồi máu cơ tim cấp (27.3%), và viêm cơ tim (13.7%). Dân số phản ánh sự pha trộn đa dạng của các nguyên nhân thường gặp ở các trung tâm ECMO cấp ba.
Kết Điểm Chính
Trong vòng 30 ngày, cai ECMO thành công xảy ra ở 69 trong 101 bệnh nhân (68.3%) được chỉ định levosimendan và 71 trong 104 bệnh nhân (68.3%) được chỉ định giả dược. Sự chênh lệch rủi ro tuyệt đối là 0.0% (95% KTC, −12.8% đến 12.7%). Tỷ lệ nguy cơ phân phối phụ cho thời gian cai thành công là 1.02 (95% KTC, 0.74–1.39; P = .92), cho thấy không có bằng chứng về hiệu ứng điều trị đối với kết điểm chính.
Các Kết Điểm Thứ Cấp và Các Kết Quả Lâm Sàng Khác
Thời gian ECMO: Thời gian ECMO trung vị tương tự giữa các nhóm—levosimendan 5 ngày (KTP 4–7) so với giả dược 6 ngày (KTP 4–11); P = .53.
Thời gian nằm viện ICU: Thời gian nằm viện ICU trung bình là 18 ngày (ĐB 15) cho levosimendan so với 19 ngày (ĐB 15) cho giả dược (P = .42).
Tử vong: Tử vong do mọi nguyên nhân sau 60 ngày không khác biệt đáng kể—27.7% trong nhóm levosimendan so với 25.0% trong nhóm giả dược (sự chênh lệch rủi ro 2.7%; 95% KTC, −9.0% đến 15.3%; P = .78).
An Toàn và Sự Cố Bất Lợi
Các sự cố bất lợi nghiêm trọng được báo cáo tổng thể, nhưng một tín hiệu an toàn đáng chú ý là tỷ lệ loạn nhịp thất tăng cao hơn với levosimendan: 18 sự cố (17.8%) so với 9 sự cố (8.7%) trong nhóm giả dược, cho sự chênh lệch rủi ro tuyệt đối là 9.2% (95% KTC, 0.4%–18.1%). Sự mất cân đối này xứng đáng được chú ý do khả năng gây loạn nhịp trong một dân số đã có nguy cơ loạn nhịp cao (thiếu máu cục bộ, viêm cơ tim, bất ổn điện sau phẫu thuật tim).
Giải Đạo
Thử nghiệm LEVOECMO cung cấp bằng chứng ngẫu nhiên chất lượng cao rằng việc sử dụng levosimendan sớm thường xuyên ở bệnh nhân bị sốc tim mạch nặng nhưng có thể đảo ngược được hỗ trợ bởi VA-ECMO không rút ngắn thời gian cai thành công trong vòng 30 ngày so với giả dược. Độ lớn và độ chính xác của các ước tính thử nghiệm cho thấy bất kỳ lợi ích lâm sàng có ý nghĩa nào đối với việc cai ECMO là khó có thể xảy ra trong một dân số không được chọn lọc tương tự như dân số thử nghiệm.
Các kết điểm thứ cấp và dữ liệu tử vong phù hợp với kết quả chính, không có bằng chứng về lợi ích đối với thời gian nằm viện ICU hoặc tỷ lệ sống sót sau 60 ngày. Sự gia tăng loạn nhịp thất được quan sát với levosimendan đặt ra mối lo ngại về an toàn, cân nhắc với bất kỳ lợi thế lý thuyết nào từ hỗ trợ tăng cường co bóp, đặc biệt là vì levosimendan được dự định là một chất có thể tăng cường co bóp mà không làm tăng canxi nội bào và phơi nhiễm catecholamine.
Bình Luận Chuyên Gia và Bối Cảnh
Các ưu điểm của LEVOECMO bao gồm thiết kế ngẫu nhiên, mù đôi, thực hiện đa trung tâm tại các đơn vị ICU có lưu lượng cao, thời điểm can thiệp sớm (trong vòng 48 giờ kể từ khi bắt đầu ECMO) và tuân thủ giao thức cao. Các yếu tố thiết kế này giảm thiểu thiên lệch và tăng cường niềm tin vào kết quả tiêu cực.
Các hạn chế và xem xét quan trọng: dân số được tuyển chọn là đa dạng với nhiều nguyên nhân (sau phẫu thuật tim, nhồi máu cơ tim cấp, viêm cơ tim). Có thể là các nhóm con có bệnh lý riêng biệt (ví dụ, viêm cơ tim cấp tính với rối loạn chức năng tế bào cơ tim có thể đảo ngược) có thể đáp ứng khác nhau với các chất tăng cường co bóp, nhưng thử nghiệm không đủ mạnh để đưa ra suy luận đáng tin cậy cho các nhóm con. Liều lượng được chọn (truyền liên tục không có bolus và điều chỉnh lên 0.20 μg/kg/phút) phản ánh thực hành lâm sàng phổ biến nhưng có thể khác với các giao thức được sử dụng trong các báo cáo nhỏ trước đây.
Các nghiên cứu quan sát trước đây và dữ liệu không ngẫu nhiên đề xuất lợi ích tiềm năng của levosimendan cho việc cai ECMO, nhưng những điều này bị ảnh hưởng bởi sự thiên lệch do chỉ định và lựa chọn. LEVOECMO, với tư cách là một thử nghiệm ngẫu nhiên lớn, do đó cung cấp bằng chứng vững chắc nhất cho đến nay. Với kết quả chính trung lập và tín hiệu loạn nhịp, việc sử dụng levosimendan thường xuyên cho tất cả bệnh nhân trên VA-ECMO nhằm thúc đẩy cai sớm không được hỗ trợ.
Ý Nghĩa Lâm Sàng
Đối với các bác sĩ quản lý bệnh nhân trên VA-ECMO, LEVOECMO cho thấy rằng levosimendan không nên được sử dụng thường xuyên như một chiến lược để tăng tốc quá trình cai ECMO trong một dân số không được chọn lọc. Sử dụng cá nhân hóa có thể vẫn hợp lý trong các bối cảnh lâm sàng cụ thể nơi lợi ích tiềm năng có thể vượt quá rủi ro (ví dụ, các trường hợp viêm cơ tim được chọn hoặc nơi các chiến lược tăng cường co bóp khác bị chống chỉ định), nhưng các cách tiếp cận như vậy nên được coi là thử nghiệm và sử dụng với giám sát cẩn thận cho loạn nhịp.
Quản lý cai ECMO nên tiếp tục dựa trên đánh giá lâm sàng tỉ mỉ, siêu âm tim theo chuỗi và đánh giá động lực học, quản lý tối ưu tiền tải và hậu tải, và sử dụng có mục tiêu các chất tăng cường co bóp và vận mạch tiêu chuẩn dựa trên sinh lý và các yếu tố cụ thể của bệnh nhân. Các biện pháp và quy trình phụ trợ để giảm thiểu biến chứng ECMO và tiêu chuẩn hóa quá trình cai có thể mang lại tác động lớn hơn so với việc thêm levosimendan thường xuyên.
Ý Nghĩa Nghiên Cứu và Các Câu Hỏi Chưa Giải Đáp
Các hướng nghiên cứu quan trọng trong tương lai bao gồm: xác định các nhóm con có cơ sở sinh học có thể thu được lợi ích ròng (ví dụ, bệnh nhân có suy co bóp đơn độc mà không có thiếu máu cục bộ), khám phá thời điểm và chiến lược liều lượng (bao gồm các chiến lược bolus hoặc quản lý liều lượng sớm trước khi ECMO), và các nghiên cứu cơ chế liên kết giữa dược động học của levosimendan và phục hồi cơ tim trong quá trình hỗ trợ ngoại vi. Cần phải có các thử nghiệm đủ mạnh để phát hiện sự khác biệt về tỷ lệ tử vong hoặc đủ mạnh cho các nhóm con được chỉ định trước trước khi thay đổi thực hành cho các dân số được chọn.
Kết Luận
Thử nghiệm LEVOECMO cho thấy việc truyền levosimendan sớm không giảm thời gian cai ECMO thành công hay cải thiện tỷ lệ sống sót ngắn hạn trong một dân số đa dạng của bệnh nhân bị sốc tim mạch nặng nhưng có thể đảo ngược. Sự gia tăng tỷ lệ loạn nhịp thất được quan sát với levosimendan nhấn mạnh một mối lo ngại về an toàn tiềm ẩn. Việc sử dụng levosimendan thường xuyên cho việc cai ECMO không được hỗ trợ bởi bằng chứng ngẫu nhiên hiện tại; nghiên cứu hướng mục tiêu thêm có thể làm rõ liệu các nhóm con cụ thể có thể thu được lợi ích hay không.
Quỹ và Đăng Ký Thử Nghiệm Lâm Sàng
Đăng ký thử nghiệm: ClinicalTrials.gov Identifier NCT04728932. Chi tiết về tài trợ thử nghiệm được cung cấp trong báo cáo đã công bố.
Tham Khảo
Combes A, Saura O, Nesseler N, Lebbah S, Rozec B, Levy B, Fellahi JL, Beurton A, Meslin S, Gaudard P, Bouglé A, Vincentelli A, Sonneville R, Lebreton G, Lévy D, Ouattara A, Tubach F; Nhóm Thử Nghiệm LEVOECMO và Mạng ECMO Quốc Tế (ECMONet). Levosimendan để Thúc Đẩy Việc Cai ECMO ở Bệnh Nhân Bị Sốc Tim Mạch Nặng: Thử Nghiệm Lâm Sàng Ngẫu Nhiên LEVOECMO. JAMA. 2025 Dec 1:e2519843. doi: 10.1001/jama.2025.19843. Epub ahead of print. PMID: 41324946; PMCID: PMC12670262.
