Izalontamab Brengitecan cho thấy hiệu quả đầy hứa hẹn hơn hóa trị platinum ở NSCLC đột biến EGFR sau tiến triển với EGFR TKI thế hệ ba

Nổi bật

Thử nghiệm PANKU-Lung01 cho thấy izalontamab brengitecan (iza-bren), một thuốc liên hợp kháng thể–thuốc (antibody-drug conjugate, ADC) hai đặc hiệu nhắm vào EGFR và HER3, mang lại lợi ích cải thiện sống còn không bệnh tiến triển (progression-free survival, PFS) có ý nghĩa so với hóa trị chuẩn dựa trên platinum ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (non-small-cell lung cancer, NSCLC) không thuộc тип tế bào vảy có đột biến EGFR tiến triển sau điều trị bằng các thuốc ức chế tyrosine kinase của EGFR thế hệ thứ ba (EGFR tyrosine kinase inhibitors, EGFR TKIs). Mặc dù tỷ lệ biến cố bất lợi độ 3 trở lên cao hơn, hồ sơ an toàn nhìn chung có thể kiểm soát được và ủng hộ iza-bren như một lựa chọn điều trị tiềm năng cho nhóm bệnh nhân rất khó điều trị này.

Bối cảnh nghiên cứu

Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) mang các đột biến hoạt hóa trên thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (epidermal growth factor receptor, EGFR) chiếm một phân nhóm đáng kể trong ung thư phổi, đặc biệt ở quần thể châu Á. Các liệu pháp nhắm trúng đích bằng thuốc ức chế tyrosine kinase của EGFR (EGFR TKIs), bao gồm các tác nhân thế hệ thứ ba như osimertinib, đã cải thiện đáng kể kết cục điều trị. Tuy nhiên, tình trạng kháng thuốc cuối cùng vẫn xuất hiện, và các lựa chọn điều trị sau khi tiến triển trên EGFR TKI thế hệ thứ ba còn rất hạn chế. Hóa trị dựa trên platinum vẫn là điều trị tiêu chuẩn, nhưng lợi ích chỉ ở mức vừa phải và độc tính đáng kể. Do đó, các liệu pháp đổi mới nhằm giải quyết nhu cầu chưa được đáp ứng này là rất cấp thiết.

Izalontamab brengitecan là một thuốc liên hợp kháng thể–thuốc hai đặc hiệu đầu tiên trong nhóm, được thiết kế để đồng thời nhắm vào EGFR và thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì người 3 (human epidermal growth factor receptor 3, HER3), đưa tải độc tế bào một cách chọn lọc vào tế bào u. Các nghiên cứu tiền lâm sàng và giai đoạn sớm cho thấy hoạt tính chống u đầy hứa hẹn trong NSCLC có đột biến EGFR. Thử nghiệm PANKU-Lung01 nhằm đánh giá hiệu quả và độ an toàn của iza-bren so với hóa trị phối hợp đôi chứa platinum ở bệnh nhân NSCLC không thuộc тип tế bào vảy tiến triển, có đột biến EGFR sau thất bại với EGFR TKI thế hệ thứ ba.

Thiết kế nghiên cứu

PANKU-Lung01 là một thử nghiệm đa trung tâm, ngẫu nhiên, mở nhãn, pha 3, được tiến hành tại 73 trung tâm trên khắp Trung Quốc. Người tham gia đủ tiêu chuẩn có NSCLC không thuộc тип tế bào vảy tiến triển tại chỗ không còn khả năng phẫu thuật hoặc di căn, được xác nhận mô bệnh học, có đột biến EGFR, bệnh tiến triển sau điều trị bằng EGFR TKI thế hệ thứ ba và chưa từng nhận hóa trị trước đó cho bệnh tiến triển.

Người tham gia được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1 để nhận hoặc izalontamab brengitecan (2,5 mg/kg truyền tĩnh mạch vào ngày 1 và ngày 8 mỗi 3 tuần) hoặc hóa trị dựa trên platinum gồm pemetrexed phối hợp với carboplatin hoặc cisplatin trong 4 đến 6 chu kỳ, với tùy chọn điều trị duy trì pemetrexed ở nhánh hóa trị.

Tiêu chí đánh giá chính là sống còn không bệnh tiến triển (PFS) được đánh giá bởi rà soát trung tâm độc lập mù (blinded independent central review, BICR). Các tiêu chí phụ bao gồm sống còn toàn bộ (overall survival, OS), độ an toàn và khả năng dung nạp. Phân tích được thực hiện trên quần thể ý định điều trị đã hiệu chỉnh (modified intention-to-treat population), tức những bệnh nhân đã nhận ít nhất một liều điều trị nghiên cứu.

Kết quả chính

Trong giai đoạn từ tháng 5/2024 đến tháng 9/2025, 654 người tham gia được sàng lọc; sau khi loại trừ 222 bệnh nhân, 432 người được phân ngẫu nhiên (217 vào nhóm iza-bren, 215 vào nhóm hóa trị). Trong số này, 422 bệnh nhân đã nhận điều trị và được đưa vào phân tích theo quần thể ý định điều trị đã hiệu chỉnh (216 ở nhóm iza-bren và 206 ở nhóm hóa trị).

Tại thời điểm chốt dữ liệu (15/7/2026), thời gian theo dõi trung vị là 14,6 tháng (KTC 95%: 12,9–16,7) ở nhánh iza-bren và 15,2 tháng (11,2–18,2) ở nhánh hóa trị. PFS trung vị do BICR đánh giá dài hơn rõ rệt với iza-bren, đạt 11,1 tháng (KTC 95%: 9,2–12,7), so với 5,7 tháng (5,5–5,9) ở nhóm hóa trị; tương ứng tỷ số nguy cơ (hazard ratio, HR) là 0,40 (KTC 95%: 0,31–0,51; p<0,0001, kiểm định một phía), cho thấy nguy cơ tiến triển bệnh hoặc tử vong giảm 60%.

Các phân tích tạm thời về sống còn toàn bộ (OS) vẫn đang tiếp tục nhưng chưa đủ độ chín để đưa ra kết luận xác định.

Về an toàn, biến cố bất lợi liên quan điều trị độ 3 trở lên xảy ra thường xuyên hơn ở nhóm iza-bren (79%) so với nhóm hóa trị (62%). Các biến cố này chủ yếu là về huyết học, phù hợp với độc tính đã biết của thuốc liên hợp kháng thể–thuốc và hóa trị. Đáng chú ý, bệnh phổi kẽ liên quan điều trị (interstitial lung disease, ILD) xảy ra ở 1% bệnh nhân dùng iza-bren và không ghi nhận ở nhóm hóa trị. Tỷ lệ ngừng điều trị vĩnh viễn do biến cố bất lợi tương tự nhau (2% ở mỗi nhóm), và mỗi nhóm có 1 trường hợp tử vong liên quan điều trị.

Bình luận của chuyên gia

Thử nghiệm PANKU-Lung01 cung cấp bằng chứng pha 3 vững chắc đầu tiên ủng hộ việc sử dụng một thuốc liên hợp kháng thể–thuốc hai đặc hiệu ở NSCLC có đột biến EGFR sau thất bại với EGFR TKI thế hệ thứ ba. Việc nhắm đồng thời EGFR và HER3 có thể giúp vượt qua các cơ chế kháng thuốc dị hợp vốn hạn chế các liệu pháp đơn đích. Lợi ích PFS đáng kể phản ánh lợi ích lâm sàng có ý nghĩa và có thể chuyển hóa thành cải thiện sống còn khi có thêm dữ liệu chín muồi.

Mặc dù biến cố bất lợi gặp nhiều hơn với iza-bren, chúng vẫn có thể kiểm soát được với tỷ lệ ngừng điều trị thấp, cho thấy cân bằng lợi ích–nguy cơ thuận lợi. Tuy nhiên, cần cảnh giác với ILD do biến cố này có liên quan đến các tác nhân nhắm EGFR.

Các hạn chế bao gồm thiết kế mở nhãn và quần thể bệnh nhân chỉ gồm người Trung Quốc, điều này có thể ảnh hưởng đến khả năng khái quát hóa. Cần thêm các nghiên cứu trên quần thể đa dạng hơn và thời gian theo dõi dài hơn để đánh giá tác động lên OS và chất lượng cuộc sống.

Kết luận

Ở bệnh nhân NSCLC không thuộc тип tế bào vảy tiến triển có đột biến EGFR sau điều trị bằng EGFR TKI thế hệ thứ ba, izalontamab brengitecan kéo dài sống còn không bệnh tiến triển một cách có ý nghĩa so với hóa trị dựa trên platinum. Đây là một hướng điều trị mới đầy hứa hẹn nhằm đáp ứng một nhu cầu lâm sàng quan trọng chưa được đáp ứng. Cần lựa chọn bệnh nhân cẩn thận và theo dõi chặt chẽ do độc tính tăng lên. Các kết quả này có thể thay đổi tiêu chuẩn điều trị trong bối cảnh này và mở đường cho thuốc liên hợp kháng thể–thuốc hai đặc hiệu trong chiến lược điều trị ung thư phổi.

Funding and ClinicalTrials.gov

Thử nghiệm PANKU-Lung01 do nhà nghiên cứu khởi xướng này được tài trợ bởi Baili-Bio (Chengdu) Pharmaceutical. Đăng ký trên ClinicalTrials.gov với mã định danh NCT06382116.