Nhấn mạnh
- Bằng chứng in vivo đầu tiên về khả năng tiết serotonin bị thay đổi trong rối loạn tâm thần phân liệt sử dụng hình ảnh PET.
- Tăng tiết serotonin bất ngờ ở vùng vỏ não trán, liên quan đến các triệu chứng âm tính tồi hơn.
- Nhóm phụ rối loạn tâm thần phân liệt có thiếu hụt cho thấy sự rối loạn serotonergic rõ ràng nhất.
- Kết quả chỉ ra rằng điều chỉnh serotonin có thể là mục tiêu điều trị mới cho các triệu chứng âm tính.
Nền tảng
Rối loạn tâm thần phân liệt là một rối loạn tâm thần nặng nề được đặc trưng bởi các triệu chứng dương tính (ảo giác, ảo tưởng), các triệu chứng âm tính (rút lui xã hội, vô cảm, giảm biểu hiện cảm xúc) và suy giảm chức năng nhận thức. Các triệu chứng âm tính, đặc biệt, là nguyên nhân chính gây ra khuyết tật nhưng vẫn kém đáp ứng với các phương pháp điều trị chống loạn thần hiện tại. Trong nhiều thập kỷ, sự rối loạn hệ thống dopamine đã thống trị khung cấu trúc sinh học của rối loạn tâm thần phân liệt; tuy nhiên, hệ thống serotonergic — cụ thể là tín hiệu 5-hydroxytryptamine (5-HT) — đã lâu được đề cập trong bệnh lý của bệnh. Các chất điều hòa thụ thể serotonin, đặc biệt là đối kháng 5-HT2A, là thành phần chính của nhiều thuốc chống loạn thần không điển hình, nhưng bằng chứng in vivo trực tiếp về sự rối loạn tiết serotonin trong rối loạn tâm thần phân liệt vẫn chưa có.
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu do Osugo và cộng sự tiến hành là một cuộc điều tra đối chứng đơn trung tâm tại London từ năm 2015 đến 2024. Người tham gia trải qua các quét hình động 90 phút [11C]Cimbi-36 positron emission tomography (PET) ở thời điểm cơ bản và ba giờ sau khi uống d-amphetamine (0.5 mg/kg), một thách thức dược lý nhằm kích thích tiết serotonin. [11C]Cimbi-36 là một hợp chất liên kết PET chọn lọc cho thụ thể 5-HT2A, cho phép lượng hóa gián tiếp sự thay đổi serotonin ngoại vi thông qua sự thay thế hợp chất liên kết. Điều kiện bao gồm yêu cầu người lớn ổn định ngoại trú mắc rối loạn tâm thần phân liệt theo DSM-5, hoặc không dùng thuốc chống loạn thần hoặc đang dùng các loại thuốc có độ gắn kết 5-HT2A thấp, và các đối chứng khỏe mạnh được ghép theo tuổi, giới và BMI.
Kết quả chính được xác định trước là tỷ lệ phần trăm thay đổi tiềm năng liên kết [11C]Cimbi-36 ở vùng vỏ não trán — đại diện cho khả năng tiết serotonin — giữa các quét hình cơ bản và sau d-amphetamine. Phân tích thứ cấp khám phá mối tương quan giữa việc tiết serotonin và các biện pháp lâm sàng, cụ thể là Thang đo Triệu chứng Âm tính Ngắn gọn (BNSS) và Thang đo Chức năng Xã hội (SFS). Phân tích tiểu nhóm khám phá so sánh rối loạn tâm thần phân liệt có thiếu hụt (triệu chứng âm tính chính và kéo dài), rối loạn tâm thần phân liệt không có thiếu hụt và đối chứng.
Kết quả chính
Tổng cộng 54 người tham gia được phân tích: 26 người mắc rối loạn tâm thần phân liệt (trung bình 33.3 tuổi, 62% nam, 81% không dùng thuốc chống loạn thần) và 28 đối chứng (trung bình 32.0 tuổi, 68% nam).
Kết quả chính
Trái ngược với giả thuyết ban đầu về việc giảm tiết serotonin trong rối loạn tâm thần phân liệt, dữ liệu PET đã chứng minh việc tiết serotonin ở vùng vỏ não trán của bệnh nhân rối loạn tâm thần phân liệt cao hơn đáng kể so với đối chứng: chênh lệch trung bình 18.0% (95% CI, 2.5–33.6%; P = 0.02; Cohen’s d = 0.69).
Mối tương quan lâm sàng
Trong nhóm rối loạn tâm thần phân liệt, việc tiết serotonin nhiều hơn liên quan đến các triệu chứng âm tính nghiêm trọng hơn (BNSS Pearson r = 0.42; P = 0.04) và chức năng thấp hơn trên SFS (Pearson r = -0.42; P = 0.04). Điều này cho thấy rằng phản ứng hyper-serotonergic ở vùng vỏ não có thể góp phần vào các khuyết tật hành vi và động lực đặc trưng của bệnh.
Phân tích tiểu nhóm khám phá
Bệnh nhân rối loạn tâm thần phân liệt có thiếu hụt thể hiện việc tiết serotonin ở vùng vỏ não trán cao hơn đáng kể so với đối chứng khỏe mạnh (chênh lệch trung bình = 32.3%; FDR-corrected P = 0.001; Cohen’s d = 1.10) và bệnh nhân không có thiếu hụt (chênh lệch trung bình = 28.9%; FDR-corrected P = 0.004; Cohen’s d = 0.89). Đáng chú ý, các mô hình này vẫn tồn tại trong tiểu nhóm không dùng thuốc chống loạn thần (N=21), khẳng định rằng kết quả không do tác dụng của thuốc. Liên kết thụ thể 5-HT2A cơ bản không khác biệt giữa các nhóm, cho thấy sự bất thường nằm ở động lực tiết thay vì mật độ thụ thể.
Bình luận chuyên gia
Sự phát hiện bất ngờ về việc tăng tiết serotonin đã lật đổ những giả định tồn tại lâu dài về sự giảm hoạt động serotonergic trong rối loạn tâm thần phân liệt và phù hợp với bằng chứng sinh hóa mới nổi cho thấy các thay đổi phức tạp theo hướng hai chiều trong các hệ thống dẫn truyền thần kinh. Một giả thuyết sinh học là việc tăng tiết serotonin trong thách thức phản ánh sự rối loạn phản hồi điều hòa trong các tế bào thần kinh serotonergic, có thể do sự mất kiểm soát ở vùng vỏ não tiền trán. Về mặt lâm sàng, mối liên quan đến các triệu chứng âm tính gợi ý rằng việc điều chỉnh có mục tiêu — có thể thông qua các chất đối kháng một phần, ức chế tiết hoặc điều chỉnh thụ thể tự động serotonergic — có thể làm giảm các khuyết tật chức năng kéo dài.
Hạn chế bao gồm quy mô mẫu tương đối nhỏ, thiết kế đơn trung tâm và giai đoạn bệnh mãn tính của người tham gia, có thể hạn chế khả năng tổng quát hóa cho giai đoạn sớm của rối loạn tâm thần phân liệt. Sự đặc hiệu của hợp chất liên kết PET đối với thụ thể 5-HT2A có nghĩa là kết quả không thể lượng hóa trực tiếp nồng độ serotonin, mà chỉ suy luận qua động lực liên kết. Tuy nhiên, việc tái tạo kết quả trong nhóm không dùng thuốc chống loạn thần tăng cường niềm tin vào kết quả.
Kết luận
Nghiên cứu PET mang tính bước ngoặt này cung cấp bằng chứng in vivo đầu tiên về sự thay đổi tiết serotonin trong rối loạn tâm thần phân liệt, với sự quan sát bất ngờ rằng khả năng tiết là tăng, đặc biệt là ở bệnh nhân loại có thiếu hụt. Sự tương quan với các triệu chứng âm tính nghiêm trọng hơn và suy giảm chức năng chỉ ra một liên kết cơ chế tiềm năng, mở ra cánh cửa cho các chiến lược nhắm mục tiêu serotonin trong một lĩnh vực có nhu cầu lâm sàng cấp thiết. Nghiên cứu trong tương lai nên nhằm phân tích lộ trình phát triển của các bất thường serotonergic này và thử nghiệm các can thiệp làm chuẩn hóa các hồ sơ tiết.
Tài trợ và ClinicalTrials.gov
Tác giả không liệt kê chi tiết đăng ký thử nghiệm trong tóm tắt được cung cấp; nguồn tài trợ không được chỉ định. Người đọc nên tham khảo xuất bản JAMA Psychiatry gốc để biết đầy đủ các thông tin công bố.
Tham khảo
Osugo M, Whitehurst T, Erritzoe D, Carr R, Ashok AH, Maccioni L, Onwordi EC, Rutigliano G, Rahaman N, Arumuham A, de Marvao A, Gunn RN, Rabiner EA, Marques TR, Veronese M, Howes OD. Vai trò của serotonin trong sinh học của rối loạn tâm thần phân liệt và mối liên quan với các triệu chứng âm tính. JAMA Psychiatry. 2025 Dec 10:e253430. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2025.3430. Epub ahead of print. PMID: 41370075; PMCID: PMC12696662.
