Nâng cao chất lượng cuộc sống trong ung thư đại trực tràng di căn kháng hóa trị KRASG12C đột biến: Những hiểu biết từ thử nghiệm giai đoạn 3 CodeBreaK 300

Nhấn mạnh

– Sotorasib kết hợp với panitumumab đã cải thiện đáng kể các kết quả do bệnh nhân báo cáo (mệt mỏi, đau, chất lượng cuộc sống, chức năng thể chất) hơn so với chăm sóc tiêu chuẩn trong ung thư đại trực tràng di căn kháng hóa trị KRASG12C.
– Sự kết hợp này đã chứng minh sự sống còn không tiến triển kéo dài cùng với chất lượng cuộc sống được cải thiện.
– Tuân thủ cao trong việc đánh giá kết quả do bệnh nhân báo cáo hỗ trợ độ tin cậy của các kết quả về chất lượng cuộc sống.
– Phương pháp điều trị này cung cấp một lựa chọn điều trị mới cho bệnh nhân mắc ung thư đại trực tràng di căn kháng hóa trị có đột biến KRASG12C.

Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh tật

Ung thư đại trực tràng di căn (mCRC) là một thách thức lâm sàng lớn trên toàn thế giới, đặc biệt là ở những bệnh nhân có khả năng kháng lại các phác đồ hóa trị liệu tiêu chuẩn. Một phần nhỏ các khối u này mang đột biến KRASG12C, một đột biến gen gây ung thư trước đây được coi là “không thể điều trị” cho đến khi có những tiến bộ gần đây. Bệnh nhân mắc mCRC kháng hóa trị KRASG12C có ít lựa chọn điều trị và tiên lượng kém, bị ảnh hưởng bởi gánh nặng triệu chứng và chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe (HRQoL) giảm sút.

Thử nghiệm giai đoạn 3 CodeBreaK 300 giải quyết nhu cầu chưa đáp ứng này bằng cách nghiên cứu sotorasib, một chất ức chế đích của KRASG12C, kết hợp với panitumumab, một chất ức chế thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR). Dữ liệu trước đó từ thử nghiệm này đã xác lập sự sống còn không tiến triển được cải thiện so với lựa chọn của nhà nghiên cứu giữa trifluridine-tipiracil hoặc regorafenib, các phương pháp điều trị tiêu chuẩn hiện tại cho nhóm bệnh nhân này. Tuy nhiên, tác động của sự kết hợp mới này đối với HRQoL, một yếu tố thiết yếu đối với bệnh nhân đối mặt với bệnh di căn tiến triển, vẫn cần được làm rõ.

Thiết kế nghiên cứu

Thử nghiệm CodeBreaK 300 là một nghiên cứu lâm sàng giai đoạn 3 ngẫu nhiên, mở, tuyển dụng bệnh nhân người lớn (≥18 tuổi) có ung thư đại trực tràng di căn KRASG12C đột biến được xác nhận trung tâm, kháng hóa trị và có bệnh có thể đo lường theo tiêu chí RECIST v1.1. Các bệnh nhân đủ điều kiện đã tiến triển sau hóa trị liệu tiêu chuẩn đầu tiên và thứ hai bao gồm fluoropyrimidine, oxaliplatin và irinotecan, và có trạng thái hoạt động Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) từ 0 đến 2.

Các bệnh nhân được ngẫu nhiên 1:1:1 vào một trong ba nhóm: sotorasib 960 mg đường uống một lần mỗi ngày cộng với panitumumab 6 mg/kg tiêm tĩnh mạch mỗi hai tuần; sotorasib 240 mg cộng với panitumumab với liều và lịch trình panitumumab tương tự; hoặc lựa chọn của nhà nghiên cứu về chăm sóc tiêu chuẩn, bao gồm trifluridine-tipiracil hoặc regorafenib, được sử dụng theo quy định nhãn. Việc ngẫu nhiên được phân tầng dựa trên liệu pháp chống sinh mạch trước đó, thời gian từ chẩn đoán di căn đến ngẫu nhiên và trạng thái hoạt động ECOG. Điểm cuối chính là sự sống còn không tiến triển đã được báo cáo trước đó.

Điểm cuối phụ và khám phá bao gồm các kết quả do bệnh nhân báo cáo (PROs) bao gồm mệt mỏi và đau (được đánh giá bằng Bảng Khám Phá Mệt Mỏi Ngắn và Bảng Khám Phá Đau Ngắn), cũng như các thang điểm Trạng Thái Sức Khỏe Toàn Cầu-Chất Lượng Cuộc Sống (GHS-QoL) và chức năng thể chất từ bảng câu hỏi EORTC QLQ-C30. Các đánh giá PRO được thu thập ở cơ sở và vào đầu mỗi chu kỳ điều trị 4 tuần cho đến khi bệnh tiến triển hoặc theo dõi an toàn.

Kết quả chính

Tổng cộng 160 bệnh nhân đã được tuyển dụng từ tháng 4 năm 2022 đến tháng 3 năm 2023: 53 bệnh nhân nhận sotorasib 960 mg-panitumumab, 53 bệnh nhân nhận sotorasib 240 mg-panitumumab, và 54 bệnh nhân nhận chăm sóc tiêu chuẩn. Thời gian điều trị trung vị lần lượt là 6,0 tháng, 4,6 tháng và 2,2 tháng.

Hồ sơ nhân khẩu học bao gồm 51% bệnh nhân nữ; 68% da trắng, 25% châu Á, với tỷ lệ thấp từ bệnh nhân da đen và các nhóm khác. Dân tộc Hispanic hoặc Latino chiếm 8% bệnh nhân.

Tuân thủ đánh giá PRO ở tuần 9 khoảng 80%, nhất quán trong các nhóm, làm nền tảng cho độ tin cậy của dữ liệu. Phân tích sử dụng mô hình hiệu ứng hỗn hợp để ước tính thay đổi trung bình bình phương tối thiểu từ cơ sở.

Figure 3 Kaplan–Meier curves of TTD for (A) BFI, (B) BPI, (C) EORTC QLQ-C30 GHS–QoL, and (D) EORTC QLQ-C30 physical function scales

Figure 4 Patient-reported side-effect tolerability as assessed by the FACT-G GP5 questionnaire for (A) sotorasib 960 mg–panitumumab, (B) sotorasib 240 mg–panitumumab, and (C) investigator’s choice

Kết quả có lợi cho cả hai liều sotorasib so với chăm sóc tiêu chuẩn trong tất cả các lĩnh vực PRO được đo ở tuần 9:

Mệt mỏi (điểm càng cao càng xấu): sotorasib 960 mg-panitumumab giảm -0.89 (95% CI -1.80 đến 0.01); sotorasib 240 mg-panitumumab giảm -0.58 (95% CI -1.47 đến 0.30) so với chăm sóc tiêu chuẩn.
Đau (điểm càng cao càng xấu): giảm -1.45 (95% CI -2.32 đến -0.58) và -1.14 (95% CI -2.00 đến -0.28), tương ứng.
GHS-QoL (điểm càng cao càng tốt): cải thiện 9.43 (95% CI 2.31 đến 16.56) và 6.49 (95% CI -0.43 đến 13.41), có lợi cho các nhóm sotorasib.
Chức năng thể chất (điểm càng cao càng tốt): tăng 5.38 (95% CI -0.01 đến 10.78) và 6.34 (95% CI 1.07 đến 11.62) được quan sát.

Thời gian đến suy giảm (TTD) và thay đổi trong khả năng chịu đựng tổng thể do bệnh nhân báo cáo cũng xu hướng có lợi cho sự kết hợp sotorasib, mặc dù dữ liệu chi tiết là khám phá.

Những cải thiện này có ý nghĩa lâm sàng, xem xét gánh nặng triệu chứng nặng nề mà bệnh nhân mắc ung thư đại trực tràng di căn kháng hóa trị thường trải qua. Hơn nữa, thời gian điều trị trung vị lâu hơn trong các nhóm sotorasib cho thấy khả năng chịu đựng kéo dài và lợi ích tiềm năng được duy trì.

Bình luận chuyên gia

Thử nghiệm CodeBreaK 300 thúc đẩy cảnh quan điều trị cho ung thư đại trực tràng di căn KRASG12C đột biến bằng cách tích hợp các phương pháp tiếp cận nhắm mục tiêu phân tử với đánh giá chất lượng cuộc sống, công nhận rằng việc kiểm soát triệu chứng và trạng thái chức năng là các điểm cuối quan trọng bên cạnh các biện pháp sống còn truyền thống.

Chiến lược ức chế kép nhắm mục tiêu KRASG12C và EGFR thể hiện hoạt động sinh học hợp lý, giảm cả sự tiến triển của khối u và triệu chứng, được chứng minh bằng những cải thiện nhất quán trong các lĩnh vực mệt mỏi, đau, chức năng thể chất và chất lượng cuộc sống toàn diện. Những phát hiện này phù hợp với sự nhấn mạnh ngày càng tăng về các kết quả trung tâm bệnh nhân trong các thử nghiệm ung thư.

Đáng chú ý, nghiên cứu bao gồm các dân số đa dạng trên nhiều lục địa, tăng cường tính tổng quát. Tuy nhiên, việc bao gồm hạn chế bệnh nhân có trạng thái hoạt động ECOG 2 và tỷ lệ thấp của một số nhóm chủng tộc có thể yêu cầu sự thận trọng khi áp dụng cho các nhóm đó.

Hạn chế bao gồm thiết kế mở, có thể gây ra thiên lệch trong báo cáo PRO, mặc dù các công cụ tiêu chuẩn và đã được kiểm chứng đã giảm thiểu rủi ro này. Theo dõi lâu hơn sẽ có giá trị để đánh giá độ bền của lợi ích HRQoL và tác động đến sống còn tổng thể.

Kết luận

Thử nghiệm giai đoạn 3 CodeBreaK 300 khẳng định rằng sotorasib kết hợp với panitumumab không chỉ kéo dài sự sống còn không tiến triển mà còn cải thiện đáng kể chất lượng cuộc sống do bệnh nhân báo cáo và kiểm soát triệu chứng trong ung thư đại trực tràng di căn kháng hóa trị KRASG12C đột biến. Những phát hiện này hỗ trợ việc tích hợp phác đồ này như một lựa chọn điều trị mới có giá trị, giải quyết cả kiểm soát bệnh ung thư và các kết quả trung tâm bệnh nhân trong một nhóm khó điều trị.

Các nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào việc tối ưu hóa liều lượng, đánh giá lợi ích lâu dài, khám phá các chiến lược kết hợp và mở rộng quyền truy cập cho các nhóm bệnh nhân chưa được đại diện đầy đủ để tận dụng tối đa tiềm năng của liệu pháp nhắm mục tiêu KRASG12C trong ung thư đại trực tràng.

Tham khảo

1. Modest DP, Fakih M, Salvatore L, et al. Chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe ở bệnh nhân mắc ung thư đại trực tràng di căn kháng hóa trị KRASG12C đột biến được điều trị bằng sotorasib cộng với panitumumab hoặc tiêu chuẩn chăm sóc (CodeBreaK 300): Kết quả từ một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên giai đoạn 3. Lancet Oncol. 2025 Sep;26(9):1240-1251. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00352-3 . Epub 2025 Aug 11. PMID: 40812325 .2. Ostrem JM, Shokat KM. Các chất ức chế nhỏ phân tử trực tiếp của KRAS: Từ hiểu biết cấu trúc đến thiết kế dựa trên cơ chế. Nat Rev Drug Discov. 2016 Nov;15(11):771-785.3. André T, Shiu K-K, Kim TW, et al. Pembrolizumab trong ung thư đại trực tràng vi vệ tinh không ổn định cao tiến triển. N Engl J Med. 2020;383:2207-2218.