Tổng quan
1. Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên trong Hệ thống Y tế Cựu chiến binh (VA) đã nghiên cứu tác động của việc trả lại kết quả gen về hội chứng tăng cholesterol gia đình (FH) cho bệnh nhân.
2. Mặc dù kết quả chính về giảm LDL-C không đạt ý nghĩa thống kê (P = .07), một xu hướng có lợi đã được quan sát với sự giảm -10.5 mg/dL ở nhóm nhận kết quả ngay lập tức.
3. Tần suất tăng cường điều trị cao hơn ở nhóm nhận kết quả ngay lập tức (20.0%) so với nhóm hoãn (8.8%).
4. Hơn 60% người tham gia nhận kết quả ngay lập tức chia sẻ chúng với người thân, nhấn mạnh khả năng sàng lọc theo chuỗi.
Giới thiệu: Gánh nặng của hội chứng tăng cholesterol gia đình chưa được phát hiện
Hội chứng tăng cholesterol gia đình (FH) là một rối loạn gen phổ biến nhưng bị chẩn đoán kém, đặc trưng bởi tăng LDL-C suốt đời. Với tỷ lệ mắc khoảng 1/250 người, FH làm tăng đáng kể nguy cơ mắc bệnh tim mạch động mạch粥样硬化 (ASCVD).尽管有有效的降脂疗法，许多FH患者直到发生重大心血管事件后才被识别。
大规模生物库和研究队列（如百万退伍军人计划（MVP））的出现，为“机会性”基因组筛查创造了独特的机会。这涉及在因其他原因接受基因检测的个体中识别出与可操作条件相关的致病变异。然而，对于卫生系统和政策制定者来说，一个关键问题是：向患者和临床医生提供这些基因信息是否实际上导致了更好的临床结果，例如降低的LDL-C水平？
研究设计：将研究数据整合到临床护理中
这项随机临床试验（RCT）在退伍军人健康管理局内进行，并利用了百万退伍军人计划研究生物库。该研究针对MVP登记者中疑似携带与FH相关的致病或可能致病变异（特别是在LDLR、APOB或PCSK9基因中）的个体。
参与者被随机分为两组：
1. 立即结果组：在研究开始时接受临床基因确认测试和远程遗传咨询。
2. 延迟结果组：在6个月后接受相同的干预措施，作为主要分析的对照组。
主要终点是从基线到6个月的LDL-C水平变化。次要终点包括达到LDL-C目标的比例、降脂治疗强化率以及与家庭成员分享结果的频率。该试验在28个州招募了112名参与者，平均年龄为65.9岁。值得注意的是，基线时有76.8%的参与者已经在接受某种形式的降脂治疗。
主要发现：对LDL-C和临床管理的影响
在6个月时，结果表明在老年、已治疗人群中基因组筛查的效用情况复杂。
主要结果：LDL-C减少
基线时的平均LDL-C水平为109.5 mg/dL。立即结果组的LDL-C减少量大于延迟组，两组之间的差异为-10.5 mg/dL（95% CI, -21.9至1.0；P = .07）。虽然这未达到传统的统计显著性阈值，但Cohen d效应大小为0.34，表明存在小到中等程度的效果。探索性的贝叶斯分析表明，干预措施至少提供了一些益处的可能性很高。
次要结果：治疗和目标
治疗强化——定义为开始新的药物或增加现有药物的剂量——在立即结果组中发生率为20.0%，而在延迟组中仅为8.8%（P = .09）。关于目标达成，立即组中有27.3%的患者达到了他们的LDL-C目标，而对照组为24.6%（P = .74）。这些数据表明，尽管基因信息可能促使临床医生调整治疗方案，但在临床实践中达到严格的LDL-C目标仍然是一个挑战。
级联筛查潜力
最令人鼓舞的发现之一是其对家庭沟通的影响。在立即结果组的参与者中，61.2%的人与总共98位亲属分享了他们的基因发现。这突显了基因组筛查不仅对个人有益，而且作为高风险家庭成员级联检测的催化剂，这是FH管理的基石。
专家评论：在临床背景下解读结果
这项试验的结果提供了对基因组医学的细致看法。主要终点缺乏统计显著性可能是由几个因素引起的。首先，样本量（n=112）相对较小，可能限制了检测10 mg/dL差异的能力。其次，研究人群较老（平均年龄约66岁），且大部分已经接受治疗。在年轻、未经治疗的人群中，基因诊断的影响可能会更加明显。
临床医生应注意，即使在这个较老的队列中，披露基因变异也导致LDL-C在标准护理基础上进一步减少了近10 mg/dL。在心血管风险的背景下，每减少1 mmol/L（约38.7 mg/dL）的LDL-C与大约20-22%的主要血管事件减少有关。因此，如果在整个群体中持续存在，10.5 mg/dL的变化可能具有重要的公共卫生意义。
使用远程遗传咨询也是一个重要的收获。这种模式表明，专门的基因组护理可以在国家卫生系统中大规模地交付，克服了获得遗传专家的地理障碍。
优势和局限性
本研究的一个主要优势是在现实世界中的国家级医疗基础设施内进行随机设计。它弥合了研究级别的基因组数据与临床行动之间的差距。然而，局限性包括主要是男性退伍军人群体，这可能限制了对女性和年轻群体的普遍性。此外，6个月的随访期相对较短，不足以评估长期坚持强化血脂治疗或硬性心血管结局。
结论：精准心脏病学的垫脚石
尽管试验未能明确证明机会性FH筛查能显著降低所有退伍军人的LDL-C，但它提供了强烈的临床效用信号。改善血脂控制的趋势、增加治疗强度以及高比例的家庭分享支持将基因组数据继续整合到临床工作流程中。
未来的研究应集中在优化将这些结果传递给初级保健提供者和患者的交付方式，例如通过自动化的电子健康记录警报，并调查此类项目在更大规模上的成本效益。目前，该研究强化了FH的基因诊断可以成为患者和提供者优化心血管预防护理的强大动力。
资金和支持
这项研究得到了美国退伍军人事务部、退伍军人健康管理局和百万退伍军人计划的支持。
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04178122。
参考文献
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