Nhấn mạnh
– Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, giai đoạn 4, mở nhãn đa trung tâm, việc thêm empagliflozin (10 mg), pioglitazone (15 mg) hoặc glimepiride (2 mg) vào metformin cộng với ức chế DPP-4 đã tạo ra giảm HbA1c trung bình tương tự sau 24 tuần (khoảng 0.8–0.9%).
– Tỷ lệ đạt mục tiêu đường huyết (HbA1c <7.0%) tương tự giữa các nhóm (57–66%).
– Empagliflozin dẫn đến giảm cân nhẹ (khoảng 1.7 kg), trong khi pioglitazone và glimepiride gây tăng cân nhỏ (khoảng 1.1 kg); các sự kiện hạ đường huyết chỉ được quan sát ở nhóm glimepiride.
Nền tảng
Bệnh tiểu đường tuýp 2 (T2D) là bệnh tiến triển, thường yêu cầu tăng cường từ metformin lên các liệu pháp kết hợp để duy trì kiểm soát đường huyết và giảm nguy cơ biến chứng vi mạch và đại mạch. Hướng dẫn hiện đại nhấn mạnh cá thể hóa khi chọn tác nhân bổ sung, xem xét hiệu quả, tác động lên cân nặng, nguy cơ hạ đường huyết, bệnh lý tim mạch hoặc thận đồng mắc, khả năng dung nạp, chi phí và sở thích của bệnh nhân (ví dụ, ADA Standards of Care).
Khi bệnh nhân đang được điều trị bằng metformin và ức chế DPP-4 nhưng vẫn vượt quá mục tiêu đường huyết, các bác sĩ thường cân nhắc thêm tác nhân từ nhiều lớp, bao gồm ức chế vận chuyển glucose-natri 2 (SGLT2), thiazolidinediones (TZDs), hoặc sulfonylureas. Bằng chứng so sánh trực tiếp các lựa chọn này—đặc biệt trong bối cảnh ức chế DPP-4 nền—hạn chế, nhưng quan trọng về mặt lâm sàng cho quyết định chia sẻ.
Thiết kế nghiên cứu
Thử nghiệm của Cho et al. (Diabetes Obes Metab. 2025) là một nghiên cứu ngẫu nhiên, mở nhãn, song song, giai đoạn 4, đa trung tâm tuyển dụng người lớn mắc T2D không kiểm soát tốt trên metformin (≥1,000 mg/ngày) cộng với ức chế DPP-4. Người tham gia được ngẫu nhiên hóa thành một trong ba tác nhân bổ sung thứ ba trong 24 tuần: empagliflozin 10 mg/ngày (n = 61), pioglitazone 15 mg/ngày (n = 58) hoặc glimepiride 2 mg/ngày (n = 57). Điểm cuối chính là sự thay đổi hemoglobin glycated (HbA1c) sau 24 tuần. Các đánh giá phụ bao gồm tỷ lệ đạt HbA1c <7.0%, thay đổi cân nặng, và các kết quả an toàn bao gồm hạ đường huyết và sự cố bất lợi.
Kết quả chính
Dân số
Tuổi trung bình của bệnh nhân là 58.5 ± 10.0 năm, HbA1c cơ bản trung bình 7.8 ± 0.7% và thời gian mắc bệnh tiểu đường trung bình 8.1 ± 5.6 năm—đại diện cho dân số T2D ngoại trú điển hình với tăng đường huyết vừa phải mặc dù sử dụng hai loại thuốc uống.
Hiệu quả đường huyết (kết quả chính)
Tất cả ba chiến lược bổ sung đều tạo ra giảm HbA1c có ý nghĩa lâm sàng và thống kê từ cơ bản sau 24 tuần, không có sự khác biệt thống kê đáng kể giữa các phương pháp điều trị:
- Empagliflozin: thay đổi HbA1c trung bình −0.78 ± 0.09%
- Pioglitazone: thay đổi HbA1c trung bình −0.89 ± 0.09%
- Glimepiride: thay đổi Hba1c trung bình −0.93 ± 0.12%
Những giảm nhẹ này (khoảng 0.8–0.9%) phù hợp với hiệu quả tăng dần dự kiến của các lớp này khi thêm vào hai loại thuốc uống ở bệnh nhân có HbA1c cơ bản <8–9%.
Tỷ lệ đạt mục tiêu đường huyết
Tỷ lệ đạt HbA1c <7.0% sau 24 tuần tương tự giữa các nhóm: 65.6% (empagliflozin), 56.9% (pioglitazone), và 63.2% (glimepiride). Sự khác biệt nhỏ và không được báo cáo là có ý nghĩa thống kê.
Tác động lên cân nặng và chuyển hóa
Cân nặng phân kỳ theo hướng dự đoán:
- Empagliflozin: thay đổi cân nặng trung bình −1.73 ± 3.14 kg (giảm cân có ý nghĩa thống kê).
- Pioglitazone: thay đổi cân nặng trung bình +1.11 ± 3.97 kg.
- Glimepiride: thay đổi cân nặng trung bình +1.11 ± 4.07 kg.
Giảm cân với empagliflozin phản ánh cơ chế glucosuric; tăng cân với pioglitazone (agonist PPAR-gamma) và glimepiride (kích thích tiết insulin) cũng phù hợp với tác động đã biết của lớp thuốc.
An toàn
Hạ đường huyết: Bốn sự kiện hạ đường huyết được báo cáo trong nhóm glimepiride (6.56% của nhóm đó); không có sự kiện nào được báo cáo trong nhóm empagliflozin hoặc pioglitazone. Điều này phù hợp với nguy cơ hạ đường huyết cao hơn đã biết cho sulfonylureas so với ức chế SGLT2 hoặc TZDs khi kết hợp với các tác nhân không gây hạ đường huyết.
Các sự cố bất lợi khác: Tóm tắt cung cấp không chi tiết tỷ lệ nhiễm trùng sinh dục, nhiễm trùng đường tiết niệu, giữ nước, phù ngoại biên, suy tim, gãy xương hoặc thay đổi chức năng thận—các sự kiện đặc biệt quan tâm đối với ức chế SGLT2 và TZDs. Bài báo gốc nên được tham khảo cho bảng an toàn đầy đủ và tỷ lệ sự cố được đánh giá.
Phân tích và ý nghĩa lâm sàng
So sánh ngẫu nhiên này cho thấy hiệu quả đường huyết ngắn hạn tương tự cho empagliflozin, pioglitazone và glimepiride liều thấp khi thêm vào metformin cộng với ức chế DPP-4 ở bệnh nhân có tăng đường huyết cơ bản vừa phải. Tuy nhiên, có những sự khác biệt quan trọng về cân nặng và nguy cơ hạ đường huyết.
Quyết định lâm sàng nên nhấn mạnh các xem xét sau đây:
- Hồ sơ bệnh lý đồng mắc: Nếu bệnh nhân có bệnh tim mạch động mạch粥样硬化、心力衰竭或慢性肾病，SGLT2抑制剂（包括恩格列净）在降低血糖之外还具有心血管和肾脏益处（例如，EMPA-REG OUTCOME证明了心血管死亡率和心力衰竭住院率的降低）。因此，在这类患者中通常优先选择恩格列净。
- 体重目标：对于优先考虑减重或避免增重的患者，恩格列净具有优势。吡格列酮和磺脲类药物往往会增加体重。
- 低血糖风险和虚弱：磺脲类药物增加低血糖风险，这在老年人、肾功能不全者或支持有限的患者中尤为重要；在这种情况下，恩格列净或吡格列酮在低血糖方面可能是更安全的选择。
- 禁忌症和不良反应偏好：吡格列酮可能对胰岛素抵抗有益，并且在一些研究中对非酒精性脂肪肝/非酒精性脂肪性肝炎（NAFLD/NASH）有潜在益处，但存在液体潴留、体重增加以及骨折风险和膀胱癌信号的风险；应避免在活动性心力衰竭患者中使用。恩格列净具有特定类别的不良反应（如生殖器真菌感染、罕见情况下的正常血糖性酮症酸中毒和容量耗竭），必须予以考虑。
- 强度和剂量调整：研究使用了相对较低剂量的吡格列酮（15 mg）和格列美脲（2 mg）。在常规实践中，这些药物通常会向上调整剂量，这可能会增加疗效和不良事件。恩格列净10 mg是常见的起始剂量，10 mg和25 mg有已知的心血管和肾脏数据。
专家评论：优点和局限性
优点：
- 随机、多中心设计提供了在临床上相关场景（metformin + DPP-4抑制剂后的第三种药物）中的头对头比较数据。
- 人群反映了真实世界中具有中等程度高血糖和既定口服治疗的患者。
局限性：
- 开放标签设计：知道分配的治疗可能会影响主观不良事件的报告和依从性。
- 样本量和持续时间：约176名参与者和24周的随访期，研究在中等HbA1c差异方面有足够的统计功效，但在罕见的安全性结果方面缺乏统计功效，无法解决长期心血管和肾脏结局。
- 剂量选择：低剂量的吡格列酮（15 mg）和格列美脲（2 mg）限制了对更高剂量使用的外推；实践中常用的剂量调整策略可能会产生不同的疗效和安全性特征。
- 总结中未完整描述的安全性细节：总结中未描述SGLT2类不良事件（生殖器/尿路感染）、吡格列酮相关的水肿或骨折风险以及肾功能轨迹；读者应查阅全文以获取详细的安全部分。
- 可推广性：研究人群特征（种族、合并症负担、肾功能分布）将决定其在当地实践中的适用性；这些细节应在全文中进行审查。
生物学合理性与机制
观察到的类别特异性效应符合已知机制：恩格列净通过促进尿糖排泄减少血浆葡萄糖（导致热量损失和轻微的体重减轻）；吡格列酮通过激活PPAR-γ改善胰岛素敏感性（通常导致液体潴留和体重增加）；格列美脲增强胰岛素分泌，因此经常导致体重增加和低血糖。将这些药物与DPP-4抑制剂结合使用——后者增加内源性肠促胰岛素活性，对体重影响中性且低低血糖风险——会产生由互补机制驱动的累加血糖效应。
实用要点
- 当需要强化已经在使用metformin和DPP-4抑制剂的患者的治疗时，empagliflozin、pioglitazone和glimepiride会产生类似的短期HbA1c降低。选择应根据合并症、体重目标、低血糖风险和患者偏好来指导。
- empagliflozin提供体重益处和潜在的心血管和肾脏优势（在高CV/肾风险患者中重要），而pioglitazone可能对胰岛素抵抗显著或某些肝脂肪变性表型的患者有益，但应避免用于心力衰竭患者。glimepiride仍然是有效的低成本选项，但会增加低血糖和体重风险。
- 这项24周试验未解决长期结局，特别是心血管和肾脏效应；根据指南建议，对于有这些合并症的患者，应优先使用具有已证实心血管和肾脏益处的药物。
结论
Cho等人提供了有用的随机证据，表明添加empagliflozin、pioglitazone或glimepiride到metformin和DPP-4抑制剂后，24周内的HbA1c降低相当，但在体重和低血糖方面有不同影响。这些差异——连同合并症特征和特定药物的长期结局数据——支持个体化的第三线治疗选择，而不是一刀切的方法。
资金来源和试验注册
提供的摘要中未包含资金来源和试验注册详情。读者应查阅原始出版物以获取完整的资金声明、利益冲突和注册标识符（Cho YK et al., Diabetes Obes Metab. 2025）。
参考文献
1. Cho YK, Cho JH, Hong SM, Park JH, Lee BW, Yoo JH, Kim JH, Chun SW, Hwang YC, Song KH, Lee WJ. Efficacy and safety of pioglitazone, empagliflozin and glimepiride as third-line agents in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin and DPP-4 inhibitors: A multicentre, phase 4 randomized controlled trial. Diabetes Obes Metab. 2025 Nov;27(11):6375-6385. doi: 10.1111/dom.70030. Epub 2025 Aug 14. PMID: 40808546; PMCID: PMC12515792.
2. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al.; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117–2128.
3. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes—2024. Diabetes Care. 2024;47(Suppl 1):S1–S(…). (参阅当前ADA指南，了解个体化治疗和心血管肾脏考虑因素。)
建议进一步阅读
希望应用这些数据的读者应查阅当代指南和SGLT2抑制剂的心血管/肾脏结局试验，以及吡格列酮的安全性文献和磺脲类药物的低血糖风险文献，以使药物选择与患者特定的风险和目标相一致。
