Nổi bật
• Trong PACIFIC-2, bắt đầu sử dụng durvalumab từ đầu của hóa xạ trị liệu đồng thời dựa trên platina (cCRT) cho ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) giai đoạn III không cắt được không cải thiện tỷ lệ sống sót không tiến triển (PFS) hoặc tỷ lệ sống sót tổng thể (OS) so với giả dược.
• Tỷ lệ đáp ứng khách quan được xác nhận là giống nhau giữa các nhóm (khoảng 61%); tỷ lệ viêm phổi là tương tự, nhưng việc ngừng điều trị và sự cố bất lợi gây tử vong cao hơn về mặt số lượng khi sử dụng durvalumab ngay từ đầu.
• Lợi ích đã được xác lập của durvalumab củng cố sau khi hoàn thành cCRT (chiến lược gốc của PACIFIC) vẫn là tiêu chuẩn điều trị.
Nền tảng
Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ giai đoạn III không cắt được là một thách thức điều trị: liệu pháp kết hợp sử dụng hóa xạ trị liệu đồng thời dựa trên platina (cCRT) đã là nền tảng của điều trị có ý định chữa khỏi, nhưng nguy cơ tái phát vẫn cao. Thử nghiệm PACIFIC (Antonia et al., NEJM 2017) đã thay đổi thực hành bằng cách chứng minh rằng durvalumab củng cố sau khi hoàn thành cCRT đáng kể cải thiện PFS và OS so với giả dược, thiết lập sự chặn PD-L1 là liệu pháp tiêu chuẩn trong bối cảnh này.
Các nghiên cứu sinh học và dịch chuyển cho thấy sự hiệp đồng giữa xạ trị và chất ức chế kiểm soát miễn dịch (ICIs): xạ trị có thể tăng cường trình bày kháng nguyên khối u và tăng cường xâm nhập tế bào T, có thể tạo điều kiện cho phản ứng miễn dịch chống khối u hiệu quả. Trên cơ sở đó, bắt đầu chặn PD-L1 sớm hơn—đồng thời với hóa xạ trị—có thể thúc đẩy việc loại bỏ khối u do miễn dịch và cải thiện kết quả so với việc hoãn ICI cho đến sau cCRT. PACIFIC-2 đã thử nghiệm giả thuyết này trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi giai đoạn III.
Thiết kế nghiên cứu
PACIFIC-2 (Bradley et al., JCO 2025) là một nghiên cứu ngẫu nhiên (2:1), mù đôi, đối chứng giả dược, giai đoạn III đánh giá liệu bắt đầu sử dụng durvalumab từ ngày đầu tiên của hóa xạ trị liệu đồng thời dựa trên platina (cCRT) có cải thiện kết quả ở bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ giai đoạn III không cắt được hay không.
Các yếu tố thiết kế chính:
- Đối tượng: Bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ giai đoạn III không cắt được đủ điều kiện cho hóa xạ trị liệu đồng thời xác định (328 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên: durvalumab n = 219; giả dược n = 109).
- Can thiệp và đối chứng: Durvalumab hoặc giả dược tương đương được bắt đầu đồng thời với cCRT và tiếp tục như là liệu pháp củng cố (những người không tiến triển sau cCRT tiếp tục sử dụng thuốc nghiên cứu được chỉ định cho đến khi tiến triển).
- Kết quả chính: Tỷ lệ sống sót không tiến triển (PFS) được đánh giá bởi xem xét độc lập trung tâm mù.
- Kết quả phụ chính: Tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR), tỷ lệ sống sót tổng thể (OS), tỷ lệ bệnh nhân sống sau 24 tháng (OS24) và độ an toàn.
Kết quả chính
Kết quả chính—PFS: PACIFIC-2 không đạt được kết quả chính. PFS không khác biệt đáng kể giữa các nhóm: tỷ lệ nguy cơ (HR) 0.85 (95% CI, 0.65 đến 1.12); P = .247. Ước lượng điểm ủng hộ durvalumab về mặt số lượng nhưng không có ý nghĩa thống kê.
Tổng tỷ lệ sống sót
OS là tương tự giữa các nhóm: HR 1.03 (95% CI, 0.78 đến 1.39); P = .823. Tỷ lệ sống sau 24 tháng (OS24) là 58.4% với durvalumab so với 59.5% với giả dược, cho thấy không có lợi thế sống sót khi bắt đầu sử dụng durvalumab đồng thời với cCRT.
Tỷ lệ đáp ứng khách quan và kiểm soát bệnh
Tỷ lệ đáp ứng khách quan được xác nhận là gần như giống nhau: 60.7% với durvalumab so với 60.6% với giả dược (hiệu số 0.2%; 95% CI, −15.2 đến 16.3%; P = .976). Những tỷ lệ đáp ứng phù hợp này cho thấy việc chặn PD-L1 sớm không tăng tỷ lệ bệnh nhân đạt được thu nhỏ khối u so với cCRT đơn lẻ sau đó là giả dược củng cố.
Độ an toàn
Các tín hiệu độ an toàn đáng chú ý và liên quan lâm sàng. Sự cố bất lợi tối đa cấp độ 3–4 xảy ra ở 53.4% bệnh nhân sử dụng durvalumab so với 59.3% cho giả dược. Thuật ngữ tổng hợp viêm phổi hoặc viêm phổi do xạ trị được báo cáo ở 28.8% bệnh nhân trong nhóm durvalumab (cấp độ ≥3: 4.6%) so với 28.7% trong nhóm giả dược (cấp độ ≥3: 5.6%), cho thấy không có sự vượt trội rõ ràng về viêm phổi lâm sàng nặng khi sử dụng durvalumab đồng thời trong bộ dữ liệu này.
Tuy nhiên, sự cố bất lợi dẫn đến ngừng sử dụng sản phẩm nghiên cứu xuất hiện nhiều hơn với durvalumab (25.6%) so với giả dược (12.0%). Sự cố bất lợi gây tử vong cũng cao hơn về mặt số lượng với durvalumab (13.7% so với 10.2%). Những kết quả này gây lo ngại về khả năng dung nạp khi bắt đầu sử dụng durvalumab đồng thời với cCRT và gợi ý rằng độc tính tăng và ngừng điều trị có thể làm giảm bất kỳ lợi thế hiệu quả tiềm năng nào.
Giải thích xu hướng số học
Tỷ lệ nguy cơ cho PFS (0.85) có xu hướng ủng hộ nhưng không chính xác và không có ý nghĩa thống kê; OS không có xu hướng ủng hộ durvalumab ngay từ đầu. Tỷ lệ đáp ứng khách quan giống nhau cho thấy việc thu nhỏ khối u trong giai đoạn điều trị ban đầu không được cải thiện bởi chặn PD-L1 đồng thời. Tổng hợp lại, dữ liệu hiệu quả và độ an toàn cho thấy việc sử dụng đồng thời durvalumab với cCRT không mang lại lợi ích lâm sàng có ý nghĩa so với cCRT cộng với giả dược (với củng cố theo ngẫu nhiên ban đầu).
Bình luận chuyên gia và định vị
PACIFIC-2 cung cấp hướng dẫn quan trọng và có phần bất ngờ về cách sắp xếp tối ưu chặn PD-L1 trong ung thư phổi không phải tế bào nhỏ giai đoạn III không cắt được. Kết quả âm nhấn mạnh rằng tính hợp lý sinh học không luôn chuyển thành cải thiện kết quả lâm sàng khi xem xét sự tương tác điều trị, khả năng chịu đựng của bệnh nhân và lịch trình điều trị phức tạp.
Các giải thích tiềm năng cho kết quả âm
- Ngắt quãng điều trị và độc tính tích lũy: Bắt đầu miễn dịch trị liệu trong quá trình cCRT có thể tăng độc tính liên quan đến điều trị, thúc đẩy ngắt quãng hoặc ngừng sớm xạ trị, hóa trị hoặc chính ICI. Tỷ lệ ngừng sử dụng durvalumab cao hơn trong PACIFIC-2 có thể đã giảm cường độ liều lượng được cung cấp và làm mất đi lợi ích tiềm năng từ việc kích thích miễn dịch.
- Thời gian và môi trường miễn dịch: Hóa trị liệu được sử dụng đồng thời có thể ức chế miễn dịch, làm giảm tế bào hiệu quả cần thiết cho phản ứng hiệu quả đối với chặn kiểm soát. Xạ trị có thể kích thích miễn dịch nhưng cũng gây ra thiếu hụt tạm thời tế bào bạch cầu; môi trường miễn dịch tổng thể trong quá trình cCRT có thể ít thuận lợi cho chặn kiểm soát hơn so với giai đoạn sau cCRT.
- Sự khác biệt trong các phác đồ điều trị và lựa chọn bệnh nhân: Sự biến đổi trong nền tảng hóa trị, liều lượng và kỹ thuật xạ trị, và biểu hiện cơ bản của PD-L1 có thể ảnh hưởng đến kết quả. Phân tích theo nhóm (thăm dò) là cần thiết để đánh giá xem có bất kỳ nhóm bệnh nhân nào được hưởng lợi hay không, nhưng kết quả âm chung hạn chế việc áp dụng rộng rãi cách tiếp cận này.
- Năng lực thống kê và kích thước hiệu ứng: PACIFIC-2 ngẫu nhiên hóa 328 bệnh nhân. Nếu hiệu ứng thực sự của durvalumab đồng thời là vừa phải, nghiên cứu có thể đã không đủ năng lực để phát hiện nó; tuy nhiên, sự thiếu vắng của thậm chí một xu hướng hiệu quả nhất quán và các tín hiệu độ an toàn lập luận chống lại lợi ích lâm sàng có ý nghĩa bị bỏ lỡ.
Cách PACIFIC-2 đối lập với PACIFIC
Thử nghiệm gốc PACIFIC đã cho thấy những lợi ích đáng kể về PFS và OS khi durvalumab được sử dụng như là liệu pháp củng cố sau khi hoàn thành cCRT, với hồ sơ độ an toàn có thể chấp nhận được; điều này hình thành tiêu chuẩn điều trị hiện tại. PACIFIC-2 đã giải quyết vấn đề liệu việc chuyển durvalumab sớm hơn có mang lại lợi ích thêm; nó không có. Sự khác biệt giữa hai thử nghiệm nổi bật tầm quan trọng của việc sắp xếp và thời điểm khi tích hợp miễn dịch trị liệu với xạ trị và hóa trị.
Tác động đến hướng dẫn và thực hành
Với sự thiếu vắng hiệu quả và các tín hiệu độ an toàn trong PACIFIC-2, durvalumab củng cố sau khi hoàn thành cCRT vẫn là tiêu chuẩn điều trị dựa trên bằng chứng cho bệnh nhân đủ điều kiện với ung thư phổi không phải tế bào nhỏ giai đoạn III không cắt được. Các bác sĩ không nên bắt đầu sử dụng durvalumab đồng thời với cCRT ngoài môi trường thử nghiệm lâm sàng.
Hạn chế của nghiên cứu và câu hỏi chưa được trả lời
- Dữ liệu theo nhóm và dấu sinh học: Báo cáo chính cung cấp kết quả chung; phân tích chi tiết theo nhóm dựa trên biểu hiện PD-L1, mô học khối u, tình trạng hút thuốc, liều lượng/xạ trị và phác đồ hóa trị là cần thiết để khám phá sự khác biệt của tác dụng điều trị. Những phân tích này tốt nhất chỉ mang tính thăm dò và nên được diễn giải cẩn thận.
- Mối tương quan dịch chuyển: Giám sát miễn dịch tương quan (ngoại biên và dựa trên khối u) sẽ hữu ích để hiểu tại sao chặn đồng thời không cải thiện kết quả; dữ liệu dịch chuyển công bố công khai là cần thiết.
- Tính phổ biến: Tiêu chuẩn đủ điều kiện của thử nghiệm và sự pha trộn của các trung tâm quốc tế ảnh hưởng đến khả năng áp dụng cho các dân số thực tế, bao gồm bệnh nhân lớn tuổi, những người có bệnh kèm theo và bệnh nhân được điều trị với các kỹ thuật xạ trị khác nhau.
Kết luận và bài học lâm sàng
PACIFIC-2 là một thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn III được thực hiện nghiêm túc đã kiểm tra một giả thuyết lâm sàng quan trọng về việc sắp xếp miễn dịch trị liệu với cCRT trong ung thư phổi không phải tế bào nhỏ giai đoạn III không cắt được. Các kết luận chính là:
- Bắt đầu sử dụng durvalumab đồng thời với cCRT dựa trên platina không cải thiện PFS hoặc OS so với giả dược, và tỷ lệ đáp ứng khách quan không thay đổi.
- Tỷ lệ viêm phổi là tương tự giữa các nhóm, nhưng việc ngừng điều trị và sự cố bất lợi gây tử vong cao hơn về mặt số lượng khi sử dụng durvalumab ngay từ đầu.
- Durvalumab củng cố sau khi hoàn thành cCRT vẫn là tiêu chuẩn điều trị; việc sử dụng đồng thời với cCRT không nên được áp dụng trong thực hành thường quy ngoài các nghiên cứu lâm sàng.
Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào các chiến lược dựa trên dấu sinh học, tối ưu hóa việc sắp xếp, và các can thiệp để giảm độc tính—đặc biệt là để duy trì cường độ điều trị trong giai đoạn có ý định chữa khỏi. Nghiên cứu dịch chuyển để xác định môi trường miễn dịch trong và sau cCRT sẽ giúp điều chỉnh việc tích hợp ICIs với liệu pháp cục bộ.
Quỹ tài trợ và clinicaltrials.gov
Chi tiết tài trợ và đăng ký thử nghiệm được báo cáo trong bản công bố chính (Bradley et al., J Clin Oncol 2025). Người đọc nên tham khảo bài viết gốc để biết thông tin về nhà tài trợ và số đăng ký.
Tài liệu tham khảo
1) Bradley JD, Sugawara S, Lee KH, et al; PACIFIC-2 Investigators. Simultaneous Durvalumab and Platinum-Based Chemoradiotherapy in Unresectable Stage III Non-Small Cell Lung Cancer: The Phase III PACIFIC-2 Study. J Clin Oncol. 2025 Nov 20;43(33):3610-3621. doi: 10.1200/JCO-25-00036 .
2) Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2017;377(20):1919-1929.
