Những điểm nổi bật
Thử nghiệm PanACEA-DECODE-01 đánh dấu một cột mốc quan trọng trong cuộc tìm kiếm các phương pháp điều trị bệnh lao (TB) an toàn hơn. Những điểm nổi bật chính bao gồm:
- Delpazolid ở liều 1200 mg mỗi ngày một lần được xác định là liều tối ưu, cung cấp hoạt động vi sinh tối đa.
- Các phác đồ bao gồm delpazolid kết hợp với bedaquiline, delamanid và moxifloxacin (BDM) dẫn đến sự giảm tải lượng mycobacteria nhanh hơn 38% so với phác đồ BDM đơn thuần.
- Quan trọng nhất, nghiên cứu báo cáo không có các độc tính điển hình của lớp oxazolidinone, như rối loạn thần kinh ngoại biên hoặc quang học, thường hạn chế việc sử dụng linezolid.
- Mô hình hóa dược động học-dược lực học (PK-PD) đề xuất rằng tổng mức tiếp xúc hàng ngày (AUC0-24) 50 mg/L mỗi giờ là mục tiêu cho hiệu quả lâm sàng.
Vấn đề của oxazolidinone trong điều trị bệnh lao
Trong nhiều thập kỷ, việc điều trị bệnh lao kháng thuốc đã bị hạn chế bởi số lượng ít các loại kháng sinh hiệu quả. Sự ra đời của oxazolidinones, cụ thể là linezolid, đã cách mạng hóa việc quản lý bệnh lao kháng nhiều thuốc (MDR) và kháng nhiều thuốc cực độ (XDR). Linezolid rất hiệu quả, nhưng nó là một con dao hai lưỡi. Việc sử dụng lâu dài thường gặp phải các tác dụng phụ nghiêm trọng, bao gồm ức chế tủy xương (bệnh thiếu máu, bạch cầu giảm, tiểu cầu giảm) và rối loạn thần kinh ngoại biên hoặc quang học không thể đảo ngược. Các độc tính này thường đòi hỏi phải giảm liều hoặc ngừng thuốc sớm, làm giảm hiệu quả của toàn bộ phác đồ điều trị.
Như vậy, việc phát triển một oxazolidinone an toàn hơn đã trở thành ưu tiên hàng đầu trong y tế toàn cầu. Delpazolid (trước đây là LCB01-0371) là một oxazolidinone mới được thiết kế để duy trì các đặc tính ức chế tổng hợp protein mạnh mẽ của lớp này đồng thời giảm thiểu các tác dụng phụ ngoài mục tiêu đối với tổng hợp protein của ty thể, được cho là nguyên nhân gây ra độc tính của linezolid. Thử nghiệm PanACEA-DECODE-01 được thiết kế để đánh giá xem delpazolid có thể thực hiện được lời hứa lâm sàng này hay không.
Thiết kế và phương pháp nghiên cứu
Thử nghiệm PanACEA-DECODE-01 là một nghiên cứu triển vọng, ngẫu nhiên, mở nhãn, giai đoạn 2b, đa trung tâm, tìm kiếm liều. Được tiến hành tại năm địa điểm ở Tanzania và Nam Phi, thử nghiệm đã tuyển chọn 76 người lớn tuổi từ 18-65 tuổi mắc bệnh lao phổi dương tính với dịch tiết mới được chẩn đoán. Người tham gia cần có cân nặng từ 40 đến 90 kg.
Thử nghiệm sử dụng thiết kế phức tạp gồm năm nhánh để xác định liều tối ưu. Người tham gia được phân ngẫu nhiên (1:1:1:1:1) để nhận không có delpazolid (D0) hoặc một trong bốn phác đồ liều delpazolid: 400 mg mỗi ngày một lần (D400), 800 mg mỗi ngày một lần (D800), 1200 mg mỗi ngày một lần (D1200), hoặc 800 mg hai lần một ngày (D800BD). Tất cả các nhóm đều nhận liệu pháp nền chuẩn bao gồm bedaquiline (400 mg mỗi ngày trong 14 ngày, sau đó 200 mg ba lần một tuần), delamanid (100 mg hai lần một ngày), và moxifloxacin (400 mg mỗi ngày một lần). Phác đồ nền này đại diện cho một phác đồ hiện đại, mạnh mẽ, làm cho việc phát hiện hiệu quả bổ sung từ delpazolid trở thành một thách thức nghiêm ngặt.
Việc phân ngẫu nhiên được phân tầng theo tải lượng vi khuẩn (chu kỳ ngưỡng GeneXpert), địa điểm lâm sàng và tình trạng HIV để đảm bảo các nhóm cân bằng. Mục tiêu hiệu quả chính là phát triển mô hình phản ứng-hoạt động dựa trên sự thay đổi tải lượng mycobacteria, được đo bằng thời gian đến dương tính (TTP) trong hệ thống ống chỉ thị tăng trưởng mycobacteria (MGIT) nuôi cấy lỏng. Phương pháp này cho phép đánh giá chi tiết hơn về việc tiêu diệt vi khuẩn so với tình trạng chuyển đổi văn hóa truyền thống.
Những kết quả chính: Hiệu quả và liều tối ưu
Phân tích chính tập trung vào dân số điều trị theo ý định được sửa đổi. Mô hình hóa PK-PD cung cấp tín hiệu rõ ràng về đóng góp của delpazolid vào phác đồ. Mô hình ước tính rằng hoạt động vi sinh tối đa xảy ra ở mức tiếp xúc hàng ngày tổng cộng (AUC0-24) khoảng 50 mg/L mỗi giờ. Mức tiếp xúc này đạt gần nhất ở liều 1200 mg mỗi ngày một lần.
Khi so sánh các phác đồ được bổ sung delpazolid với nhóm kiểm soát (D0), liều 1200 mg liên quan đến sự giảm tải lượng vi khuẩn nhanh hơn 38% (KTC 95% 4-83; p=0,025). Sự tăng tốc đáng kể này trong việc thanh lọc vi khuẩn cho thấy delpazolid mang lại hoạt động chống mycobacteria có ý nghĩa ngay cả khi kết hợp với các loại thuốc khác mạnh mẽ như bedaquiline và delamanid.
Đối với các kết quả phụ, thời gian đến sự chuyển đổi văn hóa bền vững (TSCC) được đánh giá. Mặc dù nghiên cứu không chủ yếu nhằm chứng minh sự khác biệt đáng kể về TSCC giữa các nhóm riêng lẻ, nhưng phân tích tổng hợp của tất cả các nhóm chứa delpazolid cho thấy tỷ lệ nguy cơ 1,53 (KTC 95% 0,84-2,76) cho sự chuyển đổi văn hóa so với nhóm kiểm soát. Xu hướng này càng hỗ trợ hiệu quả của delpazolid, mặc dù kích thước mẫu tương đối nhỏ trong thử nghiệm giai đoạn 2b này đã hạn chế sức mạnh thống kê cho điểm cuối cụ thể này.
An toàn và khả năng dung nạp: Một bước đột phá quan trọng
Kết quả đáng khích lệ nhất từ thử nghiệm DECODE-01 liên quan đến hồ sơ an toàn của delpazolid. Một mối quan tâm chính với bất kỳ oxazolidinone nào là rủi ro độc tính tích lũy trong 16 tuần điều trị. Đáng kinh ngạc, không có trường hợp rối loạn thần kinh ngoại biên hoặc quang học nào được quan sát trong bất kỳ nhóm delpazolid nào. Hơn nữa, không có tác dụng phụ phù hợp với phản ứng tăng huyết áp tyramine, một rủi ro đã biết với một số oxazolidinone.
Chỉ có hai sự cố bất lợi nghiêm trọng (SAE) liên quan đến thuốc xảy ra, cả hai đều trong nhóm tiếp xúc cao nhất (D800BD). Một người tham gia mắc viêm dạ dày và một người khác phát triển bệnh thiếu máu. Bệnh thiếu máu được quan sát ở một bệnh nhân có AUC0-24 cá nhân rất cao, khẳng định tầm quan trọng của việc tối ưu hóa liều để tránh tiếp xúc quá mức. Ngoài một đợt ngắn, vừa phải của trung tính bạch cầu trong nhóm D800 (không đặc trưng cho độc tính tích lũy của oxazolidinone), hồ sơ huyết học của delpazolid vẫn ổn định. Những phát hiện này cho thấy rằng ở liều 1200 mg mỗi ngày một lần được khuyến nghị, delpazolid tránh được hồ sơ độc tính nghiêm trọng đã tồn tại lâu nay trong các phác đồ dựa trên linezolid.
Bình luận chuyên gia: Ý nghĩa lâm sàng và hướng đi trong tương lai
Kết quả của thử nghiệm PanACEA-DECODE-01 có ý nghĩa sâu sắc đối với việc thiết kế các phác đồ điều trị bệnh lao trong tương lai. Các phác đồ hiện tại do WHO khuyến nghị cho bệnh lao kháng thuốc, như BPaLM (bedaquiline, pretomanid, linezolid và moxifloxacin), dựa nhiều vào linezolid. Tuy nhiên, độc tính của linezolid thường buộc các bác sĩ phải giảm liều từ 600 mg xuống 300 mg hoặc ngừng thuốc hoàn toàn sau vài tháng đầu tiên. Một oxazolidinone an toàn như delpazolid có thể được sử dụng ở liều điều trị đầy đủ trong suốt thời gian điều trị, có thể tăng tỷ lệ khỏi bệnh và ngăn chặn sự xuất hiện của kháng thuốc thêm.
Sự sử dụng của TTP và mô hình hóa PK-PD trong thử nghiệm này cung cấp một khung vững chắc cho việc lựa chọn liều trong các thử nghiệm giai đoạn 3. Bằng cách xác định 1200 mg QD là liều đạt Emax (hiệu ứng tối đa) trên đường cong phản ứng-hoạt động trong khi duy trì biên độ an toàn có lợi, các nhà nghiên cứu đã cung cấp một con đường rõ ràng cho giai đoạn tiếp theo của phát triển lâm sàng. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng đây là một thử nghiệm giai đoạn 2b với một nhóm tương đối nhỏ. Các thử nghiệm giai đoạn 3 quy mô lớn hơn sẽ cần thiết để xác nhận những phát hiện này và đánh giá các kết quả dài hạn, bao gồm tỷ lệ tái phát.
Kết luận
Delpazolid là một bước tiến hứa hẹn trong điều trị dược lý bệnh lao phổi. Bằng cách chứng minh hiệu quả bổ sung đáng kể đối với phác đồ nền mạnh mẽ và duy trì hồ sơ an toàn vượt trội so với dữ liệu lịch sử của linezolid, delpazolid giải quyết một nhu cầu y tế chưa được đáp ứng lớn. Thử nghiệm PanACEA-DECODE-01 đã thành công trong việc xác định 1200 mg mỗi ngày một lần là liều tối ưu để tiếp tục nghiên cứu. Nếu những kết quả này được lặp lại trong các quần thể lớn hơn, delpazolid có thể trở thành một trụ cột của các phác đồ điều trị ngắn hạn an toàn và hiệu quả hơn cho cả bệnh lao nhạy cảm và kháng thuốc.
Tài trợ và đăng ký thử nghiệm
Nghiên cứu này được tài trợ bởi LigaChem Biosciences, chương trình EDCTP2 được hỗ trợ bởi Liên minh châu Âu, Bộ Giáo dục và Nghiên cứu Đức, Trung tâm Nghiên cứu Nhiễm trùng Đức, Văn phòng Nhà nước Thụy Sĩ về Giáo dục, Nghiên cứu và Sáng tạo, và Tổ chức Khoa học Nghiên cứu Hà Lan. Thử nghiệm đã được đăng ký với ClinicalTrials.gov, số NCT04550832.
Tài liệu tham khảo
Minja LT, van der Feltz I, Manyama C, et al. Delpazolid kết hợp với bedaquiline, delamanid và moxifloxacin trong bệnh lao phổi (PanACEA-DECODE-01): một thử nghiệm triển vọng, ngẫu nhiên, mở nhãn, giai đoạn 2b, tìm kiếm liều. Lancet Infect Dis. 2025 Nov;25(11):1219-1229. doi: 10.1016/S1473-3099(25)00289-0.
