Nhấn mạnh
- Xét nghiệm toàn bộ exome tiết lộ sự gia tăng gánh nặng đột biến từ IgM-MGUS đến Waldenström macroglobulinemia có triệu chứng.
- Các đột biến gen cụ thể (CD79B, ARID1A, CREBBP) và tần số hợp tử cao hơn của biến thể MYD88L265 liên quan đến sự tiến triển trong WM không triệu chứng.
- Bệnh nhân IgM-MGUS có hợp tử MYD88 có hồ sơ gen khác biệt so với những người có đột biến MYD88.
- Gánh nặng sự không đồng nhất nhiễm sắc thể liên quan đáng kể đến nguy cơ tiến triển thành bệnh có triệu chứng.
Nền tảng nghiên cứu
Waldenström macroglobulinemia (WM) là một loại u bạch huyết B hiếm gặp, tiến triển chậm, đặc trưng bởi sự hiện diện của protein đơn dòng IgM và xâm lấn của tế bào bạch cầu lympho-plasmacyte trong tủy xương. Trước khi xuất hiện WM có triệu chứng (sWM), bệnh nhân thường biểu hiện các tình trạng tiền thân như IgM monoclonal gammopathy of undetermined significance (IgM-MGUS) hoặc Waldenström macroglobulinemia không triệu chứng (aWM). Mặc dù các tình trạng này có nguy cơ tiến triển hàng năm đến bệnh có triệu chứng ước tính từ 1.5% đến 12%, việc dự đoán chính xác bệnh nhân nào sẽ phát triển triệu chứng lâm sàng vẫn còn thách thức. Các mô hình lâm sàng hiện tại để phân loại nguy cơ chỉ bắt được một số chỉ số tiến triển nhưng không phân biệt đáng tin cậy giữa bệnh nhân không triệu chứng ổn định và tiến triển. Do đó, làm sáng tỏ các yếu tố gen học liên quan đến sự tiến triển của bệnh hứa hẹn cải thiện tiên lượng và hướng dẫn can thiệp điều trị sớm.
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu của Bagratuni et al. sử dụng xét nghiệm toàn bộ exome (WES) để mô tả toàn diện bản đồ đột biến của bệnh nhân IgM-MGUS và aWM. Tổng cộng 232 mẫu từ 139 bệnh nhân đã được phân tích, bao gồm chín bệnh nhân có mẫu tuần tự thu được ở các giai đoạn bệnh khác nhau, cho phép theo dõi các thay đổi gen theo thời gian. Đội ngũ được phân loại thành WM không triệu chứng ổn định lâm sàng (aWMst) và bệnh nhân tiến triển đến bệnh có triệu chứng (aWMpr). Gánh nặng đột biến, các biến thể cụ thể của gen, và sự không đồng nhất nhiễm sắc thể được đánh giá và tương quan với tình trạng tiến triển lâm sàng. Tần số hợp tử (VAF) của đột biến MYD88 L265P, một yếu tố gây bệnh đã biết trong WM, được so sánh định lượng giữa các nhóm. Nghiên cứu cũng đối chiếu hồ sơ gen của bệnh nhân IgM-MGUS mang hợp tử hoang dại (MYD88WT) và đột biến (MYD88MUT).
Kết quả chính
Nghiên cứu đã tiết lộ nhiều thông tin then chốt về cơ sở phân tử của sự tiến triển từ các tình trạng tiền thân sớm đến sWM:
- Gánh nặng đột biến tăng dần theo sự tiến triển: Sự gia tăng từng bước về tổng số đột biến được quan sát khi bệnh nhân chuyển từ IgM-MGUS qua aWM đến WM có triệu chứng, cho thấy sự tiến hóa của dòng tế bào đi kèm với sự tiến triển của bệnh.
- Hồ sơ đột biến khác biệt ở bệnh nhân tiến triển: Các gen cụ thể bao gồm CD79B, ARID1A, và CREBBP bị đột biến nhiều hơn ở nhóm aWMpr so với bệnh nhân aWM ổn định. Các gen này liên quan đến tín hiệu thụ thể bạch cầu B, tái cấu trúc nhiễm sắc chất, và điều hòa chuyển bản, lần lượt, nhấn mạnh vai trò tiềm năng của chúng trong việc thúc đẩy sự biến đổi ác tính.
- Sự khác biệt tần số hợp tử MYD88 L265: Tần số hợp tử của đột biến MYD88 L265P tăng đáng kể ở bệnh nhân aWMpr. Gánh nặng dòng tế bào cao hơn của đột biến này có thể chỉ ra một kiểu bệnh ác tính hơn với nguy cơ tiến triển sắp tới.
- Cấu trúc gen khác biệt trong IgM-MGUS theo trạng thái MYD88: Bệnh nhân có hợp tử hoang dại MYD88 thể hiện hồ sơ gen khác biệt đáng kể so với những người có đột biến MYD88, phù hợp với dữ liệu trước đây cho thấy các đường dẫn bệnh lý khác nhau cho bệnh giống WM có hợp tử hoang dại MYD88.
- Sự không đồng nhất nhiễm sắc thể là dấu hiệu tiến triển: Số lượng và mức độ của sự không đồng nhất nhiễm sắc thể liên quan đáng kể với nguy cơ tiến triển, hỗ trợ khả năng sử dụng chúng như các dấu hiệu sinh học hình thái học để tinh chỉnh các mô hình tiên lượng.
Bình luận chuyên gia
Nghiên cứu phân tích gen toàn diện này đáng kể nâng cao hiểu biết của chúng ta về sự đa dạng sinh học cố hữu trong IgM-MGUS và aWM. Việc xác định các chữ ký đột biến và các mẫu bất ổn gen học liên quan đến sự tiến triển có thể thay đổi quản lý lâm sàng bằng cách tích hợp các dấu hiệu rủi ro phân tử vào các giao thức đánh giá thường xuyên. Dù có bộ dữ liệu vững chắc, kích thước mẫu nhỏ cho một số tiểu nhóm và bản chất quan sát của nghiên cứu nhấn mạnh nhu cầu xác minh triển vọng trong các đội ngũ lớn, đa trung tâm. Ngoài ra, các nghiên cứu cơ chế là cần thiết để làm rõ cách các đột biến trong các gen như ARID1A và CREBBP ảnh hưởng trực tiếp đến sự biến đổi ác tính và né tránh miễn dịch trong các tình trạng tiền thân của WM.
Kết luận
Phân tích gen tại thời điểm chẩn đoán aWM nổi lên như một phương pháp hứa hẹn để xác định bệnh nhân có nguy cơ cao tiến triển thành Waldenström macroglobulinemia có triệu chứng. Bằng cách kết hợp các chỉ số gánh nặng đột biến, đột biến gen điều khiển, và đánh giá sự không đồng nhất nhiễm sắc thể, các bác sĩ có thể cải thiện phân loại rủi ro vượt quá các mô hình lâm sàng hiện tại. Những hiểu biết này mở ra con đường cho các thử nghiệm can thiệp điều trị sớm nhằm ngăn chặn hoặc kéo dài sự khởi phát bệnh có triệu chứng, cuối cùng cải thiện kết quả của bệnh nhân. Nghiên cứu trong tương lai tích hợp dữ liệu gen với phân tích hình thái miễn dịch và môi trường vi mô sẽ tiếp tục tinh chỉnh các chiến lược y học chính xác trong lĩnh vực này.
Quỹ tài trợ và ClinicalTrials.gov
Nghiên cứu gốc được hỗ trợ bởi các khoản tài trợ học thuật và tài trợ tổ chức; tuy nhiên, các khoản tài trợ cụ thể hoặc đăng ký thử nghiệm lâm sàng không được chi tiết trong ấn phẩm nguồn.
Tham khảo
Bagratuni T Dr, Theologi O, Vlachos C Dr, Kollias I, Maclachlan KH, Aktypi F, Mavrianou-Koutsoukou N, Liacos CI, Taouxi K, Papadimou A, Chrisostomidou K, Sakkou M, Solia I, Theodorakou F, Favrin G, Gavriatopoulou M, Terpos E, Varettoni M, Hunter ZR, Treon SP, Maura F, Dimopoulos MA, Kastritis E. Genomic landscape of IgM-MGUS and patients with stable or progressive asymptomatic Waldenström macroglobulinemia. Blood. 2025 Sep 25:blood.2025030177. doi:10.1182/blood.2025030177. Epub ahead of print. PMID:40997305.
