Nhấn mạnh
– MTN-042/DELIVER ngẫu nhiên hóa phụ nữ mang thai, âm tính với HIV, sử dụng vòng âm đạo Dapivirine (DVR) hoặc Tenofovir disoproxil fumarate/Emtricitabine (TDF/FTC) hàng ngày và theo dõi 545 trẻ sơ sinh đến 12 tháng tuổi.
– Các sự kiện an toàn tổng hợp cho trẻ sơ sinh (sự cố nghiêm trọng hoặc sự cố cấp độ ≥3) đã xảy ra nhưng không được quy cho sản phẩm nghiên cứu; không có trường hợp nhiễm HIV ở mẹ hoặc trẻ sơ sinh.
– Kết quả hỗ trợ việc sử dụng DVR và PrEP uống để phòng ngừa HIV cho mẹ, với khuyến nghị tiếp tục giám sát dược lý.
Nền tảng
Thai kỳ là giai đoạn tăng cường dễ bị lây nhiễm HIV về mặt sinh học và hành vi trong các môi trường có gánh nặng cao. Các trường hợp nhiễm HIV mới ở mẹ trong thai kỳ và cho con bú không chỉ đe dọa sức khỏe của mẹ mà còn làm tăng nguy cơ lây truyền dọc. PrEP với Tenofovir disoproxil fumarate cộng Emtricitabine (TDF/FTC) là một chiến lược phòng ngừa HIV hiệu quả trong nhiều đối tượng dân số, và vòng âm đạo Dapivirine (DVR) cung cấp một phương thức thay thế, bôi tại chỗ với mức độ phơi nhiễm toàn thân thấp hơn. Tuy nhiên, bằng chứng về an toàn cho thai nhi và trẻ sơ sinh sau khi tiếp xúc trước sinh, đặc biệt là đối với DVR, vẫn còn hạn chế. Dữ liệu an toàn nghiêm ngặt là cần thiết để hướng dẫn các quy định và quyết định lâm sàng về việc cung cấp các lựa chọn PrEP cho phụ nữ mang thai có nguy cơ cao mắc HIV.
Thiết kế nghiên cứu
Tổng quan
MTN-042/DELIVER là một nghiên cứu an toàn mở, ngẫu nhiên, giai đoạn 3b được thực hiện tại các trung tâm nghiên cứu lâm sàng ở Malawi, Nam Phi, Uganda và Zimbabwe. Phụ nữ mang thai, âm tính với HIV, khỏe mạnh từ 18–40 tuổi được đăng ký vào ba nhóm thời kỳ thai kỳ để thu thập các cửa sổ tiếp xúc trong tử cung khác nhau: nhóm 1 từ 36–37 tuần, nhóm 2 từ 30–35 tuần, và nhóm 3 từ 12–29 tuần thai kỳ. Tỷ lệ ngẫu nhiên là 2:1 (DVR:PrEP uống) cho nhóm 1 và 2, và 4:1 cho nhóm 3, phản ánh các cửa sổ tiếp xúc tăng dần và ưu tiên thu thập dữ liệu DVR.
Các can thiệp và theo dõi
Các đối tượng nhận hoặc vòng âm đạo Dapivirine 25 mg hoặc TDF/FTC uống hàng ngày (TDF 300 mg + FTC 200 mg). Tất cả trẻ sơ sinh sống sót của các đối tượng mẹ được đăng ký đều được bao gồm trong phân tích chính. Đánh giá lâm sàng cho trẻ sơ sinh diễn ra vào các thời điểm <2 tuần, 6 tuần, 6 tháng và 12 tháng tuổi. Kết quả an toàn tổng hợp chính của trẻ sơ sinh được xác định trước bao gồm các sự cố nghiêm trọng (SAE) và sự cố cấp độ 3 hoặc cao hơn. Các điểm cuối bổ sung bao gồm kết quả sinh nở (sống, chết lưu, sinh non), thời gian và tần suất các sự cố qua các lần thăm, xu hướng phát triển đến 12 tháng, dị tật bẩm sinh và tình trạng HIV của mẹ và trẻ sơ sinh. Thử nghiệm đã được đăng ký tại ClinicalTrials.gov (NCT03965923).
Kết quả chính
Dân số và tiếp xúc
Từ ngày 7 tháng 2 năm 2020 đến ngày 13 tháng 5 năm 2024, 545 trẻ sơ sinh được theo dõi trong tập phân tích chính: 147 trong nhóm 1, 154 trong nhóm 2, và 244 trong nhóm 3. Thời gian tiếp xúc trung bình trong tử cung là 23,3 ngày (nhóm 1), 59,7 ngày (nhóm 2), và 113,8 ngày (nhóm 3), cung cấp một loạt các cửa sổ tiếp xúc thai kỳ.
Kết quả sinh nở và tỷ lệ sống sót tổng thể
Trong 550 kết quả thai kỳ được báo cáo, 545 (99%) là trẻ sơ sinh sống sót. Tỷ lệ sống sót cao này là đáng tin cậy và phù hợp với mong đợi trong các thử nghiệm lâm sàng tương tự. Bài báo không ghi nhận bất kỳ trường hợp lây nhiễm HIV ở mẹ hoặc trẻ sơ sinh trong quá trình theo dõi.
Sự kiện an toàn cho trẻ sơ sinh: kết quả tổng hợp
Trong nhóm DVR (n=398 trẻ sơ sinh), 66 trẻ sơ sinh (17%) trải qua ít nhất một sự cố nghiêm trọng. Trong nhóm PrEP uống (n=147 trẻ sơ sinh), 15 trẻ sơ sinh (10%) trải qua một SAE. Sự cố cấp độ 3 hoặc cao hơn xảy ra ở 95/398 (24%) trẻ sơ sinh trong nhóm DVR và 29/147 (20%) trong nhóm PrEP uống. Điều quan trọng là, các nhà nghiên cứu đã xác định rằng không có sự kiện tổng hợp nào liên quan đến tiếp xúc trong tử cung với sản phẩm nghiên cứu.
Thời gian và bản chất của sự cố
Trong 81 SAE mới khởi phát được báo cáo giữa các nhóm, 41 (51%) xảy ra vào thời điểm 6 tuần, cho thấy sự phân phối tập trung của các sự cố nghiêm trọng trong giai đoạn sơ sinh sớm. Mười một dị tật bẩm sinh được báo cáo; mười (91%) được chẩn đoán vào 6 tháng tuổi. Bài báo không quy các dị tật này cho các sản phẩm nghiên cứu, và thời gian sự cố phù hợp với chẩn đoán thông thường trong giai đoạn tiền sản.
Phát triển và các tín hiệu an toàn khác
Các tác giả đánh giá sự phát triển đến 12 tháng và báo cáo không có sự thiếu hụt phát triển liên quan đến sản phẩm. Sự vắng mặt của các trường hợp nhiễm HIV ở mẹ và trẻ sơ sinh cũng hỗ trợ hồ sơ an toàn của mẹ và trẻ sơ sinh trong thời gian thử nghiệm.
Giải thích và ý nghĩa lâm sàng
MTN-042/DELIVER cung cấp một số dữ liệu ngẫu nhiên mạnh mẽ nhất cho đến nay về kết quả của trẻ sơ sinh sau khi mẹ sử dụng DVR và PrEP uống TDF/FTC trong thai kỳ. Ý nghĩa chính bao gồm:
- An toàn chung cho trẻ sơ sinh: Mặc dù các SAE và sự cố cấp độ ≥3 đã xảy ra, chúng không được quy cho các sản phẩm nghiên cứu. Tỷ lệ sự cố quan sát được nằm trong phạm vi được thấy ở các nhóm tiền sản trong các môi trường tương tự, và sự vắng mặt của các tín hiệu liên quan đến sản phẩm là an tâm về mặt lâm sàng.
- Hỗ trợ lựa chọn PrEP trong thai kỳ: Khi kết hợp với dữ liệu an toàn của mẹ, các kết quả này hỗ trợ việc cung cấp DVR hoặc PrEP uống TDF/FTC như các lựa chọn PrEP trong thai kỳ cho phụ nữ có nguy cơ cao mắc HIV. Mức độ phơi nhiễm toàn thân thấp của DVR cung cấp cơ sở sinh học có khả năng giải thích cho mức độ phơi nhiễm thai nhi hạn chế, trong khi kinh nghiệm lâm sàng rộng rãi với TDF/FTC trong điều trị HIV hỗ trợ hồ sơ an toàn của nó.
- Không có trường hợp nhiễm HIV: Sự vắng mặt của các trường hợp nhiễm HIV ở mẹ và trẻ sơ sinh trong quá trình theo dõi là quan trọng, mặc dù nghiên cứu không được thiết kế hoặc có đủ sức mạnh để so sánh hiệu quả giữa các phương thức; kết quả này vẫn là an tâm về tiềm năng giảm nguy cơ mắc HIV ở mẹ trong thực tế.
Điểm mạnh và hạn chế
Điểm mạnh
- Thiết kế ngẫu nhiên tại nhiều địa điểm châu Phi tăng cường tính hợp lệ nội bộ và tính liên quan đến các môi trường có gánh nặng cao.
- Đăng ký ở ba cửa sổ thai kỳ thu thập một loạt các tiếp xúc thai nhi với các sản phẩm nghiên cứu.
- Theo dõi hệ thống cho trẻ sơ sinh đến 12 tháng tuổi cho phép phát hiện các kết quả tiêu cực sớm và một số kết quả muộn, bao gồm dị tật bẩm sinh và xu hướng phát triển.
Hạn chế và xem xét
- Thiết kế mở: Kiến thức về phân công có thể ảnh hưởng đến việc tìm kiếm chăm sóc hoặc báo cáo sự cố, mặc dù các điểm cuối khách quan (ví dụ, dị tật bẩm sinh, phát triển) ít bị ảnh hưởng bởi thiên lệch.
- Tỷ lệ ngẫu nhiên ưu tiên nhóm DVR, dẫn đến kích thước nhóm không đồng đều và giới hạn độ chính xác cho các so sánh an toàn trực tiếp. Thử nghiệm không chủ yếu được thiết kế để phát hiện các sự khác biệt nhỏ trong tỷ lệ SAE của trẻ sơ sinh giữa các nhóm.
- Theo dõi giới hạn trong 12 tháng: Mặc dù cửa sổ này thu thập nhiều sự cố sớm, các kết quả phát triển thần kinh dài hạn và các tác động khởi phát muộn yêu cầu giám sát vượt quá giai đoạn sơ sinh.
- Yếu tố bối cảnh: Tỷ lệ mắc bệnh sơ sinh nền và sự khác biệt hệ thống y tế giữa các địa điểm ảnh hưởng đến tỷ lệ sự cố và khả năng áp dụng rộng rãi; sự khác biệt giữa các địa điểm không phải là trọng tâm chính của báo cáo.
Tính hợp lý sinh học và ghi chú cơ chế
Dapivirine là một chất ức chế transcriptase ngược không phải nucleoside được cung cấp tại chỗ qua một vòng silicon; mức độ toàn thân thấp hơn đáng kể so với các thuốc kháng retrovirus uống, giảm nguy cơ độc tính thai nhi có khả năng giải thích sinh học. TDF/FTC là các chất ức chế nucleos(t)ide có kinh nghiệm rộng rãi trong thai kỳ như các thành phần của liệu pháp kháng retrovirus, và dữ liệu quan sát cũng như các thử nghiệm ngẫu nhiên của PrEP không cho thấy các tín hiệu teratogen lớn. Sự vắng mặt của các tín hiệu liên quan đến sản phẩm trong DELIVER phù hợp với mong đợi cơ chế.
Bình luận chuyên gia và bối cảnh quy định
Sự áp dụng lâm sàng của PrEP trong thai kỳ đã diễn ra từng bước, một phần do lo ngại về an toàn thai nhi và một phần do sự tích hợp dịch vụ hạn chế. MTN-042/DELIVER lấp đầy một khoảng trống bằng chứng lớn bằng cách cung cấp dữ liệu an toàn ngẫu nhiên của trẻ sơ sinh bao gồm các tiếp xúc sớm và giữa thai kỳ. Các bác sĩ và người hoạch định chính sách nên tích hợp các kết quả này với các khuyến nghị quy định hiện có và dịch tễ học địa phương để mở rộng quyền truy cập vào các lựa chọn PrEP cho phụ nữ mang thai có nguy cơ cao.
Kết luận và các bước tiếp theo
MTN-042/DELIVER chứng minh rằng tiếp xúc trong tử cung với DVR và PrEP uống TDF/FTC không liên quan đến các tín hiệu an toàn cho trẻ sơ sinh do tiếp xúc sản phẩm trong 12 tháng đầu đời. Các dữ liệu này hỗ trợ việc tư vấn cho phụ nữ mang thai về cả hai phương thức như các lựa chọn phòng ngừa khi nguy cơ HIV cao. Giám sát dược lý liên tục, bao gồm theo dõi phát triển thần kinh dài hạn và giám sát sau thị trường lớn hơn, sẽ tăng cường sự tự tin về an toàn và hướng dẫn các chiến lược thực hiện. Nghiên cứu hoạt động cũng cần thiết để tối ưu hóa việc cung cấp, hỗ trợ tuân thủ và lựa chọn có thông tin trong các cơ sở chăm sóc trước sinh.
Quỹ tài trợ và đăng ký thử nghiệm
Nghiên cứu được tài trợ bởi Viện Y tế Quốc gia Hoa Kỳ. Đăng ký tại ClinicalTrials.gov: NCT03965923.
Tài liệu tham khảo
1. Fairlie L, Szydlo DW, Mayo A, et al.; Nhóm nghiên cứu MTN-042. Kết quả an toàn ở trẻ sơ sinh của các mẹ sử dụng vòng âm đạo Dapivirine hoặc PrEP uống trong thai kỳ (MTN-042/DELIVER): Một nghiên cứu ngẫu nhiên giai đoạn 3b. Lancet HIV. 2025 Nov;12(11):e763-e773. doi:10.1016/S2352-3018(25)00261-9.
2. Baeten JM, Donnell D, Ndase P, et al. Liệu pháp dự phòng kháng retrovirus cho việc phòng ngừa HIV ở nam và nữ dị tính. N Engl J Med. 2012;367:399-410. doi:10.1056/NEJMoa1108524.
Hình ảnh mô tả
Một cảnh lâm sàng ấm áp: một y tá mặc áo blouse y tế đang ôm một đứa trẻ sơ sinh khỏe mạnh trong một phòng khám sáng sủa, với lớp phủ trong suốt hiển thị một vòng âm đạo nhỏ và một dải viên thuốc; ánh sáng tự nhiên nhẹ nhàng, biểu cảm bình tĩnh, màu xanh lam và cam nhạt để truyền đạt sự nghiêm ngặt lâm sàng và sự an tâm.
