Nhấn mạnh
– ctDNA được đo 5–6 tuần sau phẫu thuật là một công cụ tiên lượng mạnh mẽ trong ung thư đại trực tràng giai đoạn III: thời gian sống không tái phát (RFS) 3 năm là 87% đối với bệnh nhân ctDNA âm tính so với 49% đối với bệnh nhân ctDNA dương tính (P < 0.001).
– Trong nhóm bệnh nhân ctDNA âm tính, một phác đồ giảm liều hóa trị bổ trợ đã giảm phơi nhiễm oxaliplatin (34.8% so với 88.6%) và số lần nhập viện (8.5% so với 13.2%), nhưng hụt margin phi thua không đáng kể cho RFS.
– Trong nhóm bệnh nhân ctDNA dương tính, mức độ ctDNA tương quan với nguy cơ tái phát, nhưng việc tăng cường hóa trị theo phác đồ không cải thiện RFS 2 năm so với quản lý chuẩn.
Nền tảng và nhu cầu lâm sàng
Hóa trị bổ trợ sau khi cắt bỏ khối u làm giảm nguy cơ tái phát và cải thiện sự sống còn cho nhiều bệnh nhân ung thư đại trực tràng giai đoạn III, nhưng lợi ích tuyệt đối cho từng bệnh nhân có thể thay đổi rộng rãi. Các phác đồ chứa oxaliplatin (ví dụ, FOLFOX) mang lại hiệu quả nhưng cũng gây độc thần kinh tích lũy và biến chứng liên quan đến điều trị. Các công cụ cá nhân hóa hóa trị bổ trợ dựa trên gánh nặng bệnh vi di căn thực sự là mong muốn cao.
Circulating tumor DNA (ctDNA) là DNA tự do từ khối u phát hiện được trong huyết tương, phản ánh bệnh di căn vi mô còn sót lại sau phẫu thuật. Các thử nghiệm trước đây trong ung thư đại trực tràng giai đoạn II (đặc biệt là chuỗi thử nghiệm DYNAMIC) đã chứng minh rằng các chiến lược dựa trên ctDNA có thể an toàn giảm sử dụng hóa trị bổ trợ mà không ảnh hưởng đến kết quả. Thử nghiệm DYNAMIC-III mở rộng mô hình này sang bệnh ung thư giai đoạn III, nơi nguy cơ tái phát cơ bản cao hơn và cách tối ưu hóa hóa trị bổ trợ vẫn là thách thức lâm sàng chưa giải quyết.
Thiết kế nghiên cứu
DYNAMIC-III là một thử nghiệm ngẫu nhiên đa trung tâm giai đoạn 2/3 do Nhóm Thử nghiệm Ung thư Đường tiêu hóa Úc (AGITG) thực hiện với sự hợp tác của các nhóm khác (bao gồm Nhóm Thử nghiệm Ung thư Canada). Bệnh nhân ung thư đại trực tràng giai đoạn III đã được cắt bỏ khối u trải qua xét nghiệm ctDNA dựa trên khối u 5–6 tuần sau phẫu thuật và được ngẫu nhiên 1:1 vào một trong hai nhóm: quản lý dựa trên ctDNA hoặc quản lý chuẩn do bác sĩ chỉ định.
Trong nhóm quản lý dựa trên ctDNA, bệnh nhân ctDNA âm tính nhận hóa trị giảm liều (bác sĩ chỉ định các phác đồ giảm liều), trong khi bệnh nhân ctDNA dương tính nhận hóa trị tăng cường so với quản lý chuẩn. Điểm cuối chính của thử nghiệm bao gồm RFS 3 năm cho bệnh nhân ctDNA âm tính (để đánh giá phi thua của giảm liều) và RFS 2 năm cho bệnh nhân ctDNA dương tính (để đánh giá lợi ích của tăng cường). Các điểm cuối phụ quan trọng bao gồm nhập viện liên quan đến điều trị, thanh thải ctDNA sau điều trị, an toàn và mối tương quan giữa gánh nặng ctDNA và kết quả.
Dân số và theo dõi
Phân tích bao gồm 968 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn. Tại thời điểm xét nghiệm sau phẫu thuật ban đầu, 702 bệnh nhân (72.5%) có ctDNA âm tính và 266 (27.5%) có ctDNA dương tính. Thời gian theo dõi trung bình là 47 tháng, cho phép đánh giá chắc chắn các điểm cuối RFS 2 và 3 năm cũng như động lực học ctDNA trong giai đoạn bổ trợ.
Kết quả chính
Năng lực tiên lượng của ctDNA sau phẫu thuật. Tình trạng ctDNA sau phẫu thuật phân biệt mạnh mẽ nguy cơ tái phát. Trong tổng dân số thử nghiệm, bệnh nhân ctDNA âm tính có RFS 3 năm là 87% so với 49% ở bệnh nhân ctDNA dương tính (P < 0.001). Mức độ chênh lệch này xác nhận ctDNA là một trong những dấu ấn tiên lượng mạnh mẽ nhất cho việc phân loại rủi ro bổ trợ trong ung thư đại trực tràng giai đoạn III.
Giảm liều dựa trên ctDNA cho bệnh nhân ctDNA âm tính. Trong nhóm bệnh nhân ctDNA âm tính được ngẫu nhiên hóa để dựa trên ctDNA, giảm liều đã giảm đáng kể việc sử dụng oxaliplatin (34.8% so với 88.6% trong quản lý chuẩn) và giảm số lần nhập viện liên quan đến điều trị (8.5% so với 13.2%). RFS 3 năm là 85.3% trong nhóm giảm liều so với 88.1% trong quản lý chuẩn. Mặc dù sự chênh lệch tuyệt đối về RFS nhỏ, nghiên cứu báo cáo rằng margin phi thua đã định trước không đạt được—do đó không thể khẳng định phi thua của giảm liều mặc dù kết quả hội tụ và giảm rõ ràng nguy cơ độc tính.
Tăng cường cho bệnh nhân ctDNA dương tính. Trong nhóm bệnh nhân ctDNA dương tính, hóa trị tăng cường không cải thiện kết quả so với quản lý chuẩn. RFS 2 năm là 51% trong nhóm tăng cường so với 61% trong quản lý chuẩn. Điều quan trọng là, trong bệnh nhân ctDNA dương tính, mức độ ctDNA định lượng cao tương quan với nguy cơ tái phát cao: RFS 3 năm dao động từ 77% xuống 23% qua các nhóm ctDNA (P < 0.001), cho thấy mối quan hệ liều-đáp giữa mức độ ctDNA và tiên lượng.
Động lực học ctDNA trong và sau hóa trị bổ trợ. Sự tồn tại ctDNA sau khi hoàn thành hóa trị bổ trợ xác định một nhóm có kết quả rất kém: RFS 3 năm là 14% cho bệnh nhân có ctDNA tồn tại so với 79% cho những người thanh thải ctDNA. Việc thanh thải ctDNA do đó dường như là một dấu ấn trung gian ý nghĩa của hiệu ứng điều trị và tiên lượng.
An toàn. Không có độc tính bất ngờ được báo cáo. Cách tiếp cận giảm liều rõ ràng đã giảm phơi nhiễm oxaliplatin và các sự cố bất lợi liên quan, phản ánh trong tỷ lệ nhập viện thấp hơn.
Lý giải và ý nghĩa lâm sàng
Kết quả DYNAMIC-III củng cố một số thông điệp thực tế cho các bác sĩ và nhà nghiên cứu:
- ctDNA sau phẫu thuật là một công cụ tiên lượng mạnh mẽ đã được xác nhận trong ung thư đại trực tràng giai đoạn III. Việc sử dụng nó có thể xác định bệnh nhân có nguy cơ tái phát rất thấp (ctDNA âm tính) và những người có nguy cơ cao (ctDNA dương tính), giúp giao tiếp rủi ro chính xác hơn và ra quyết định chung.
- Đối với bệnh nhân ctDNA âm tính, cách tiếp cận giảm liều hóa trị bổ trợ có thể giảm đáng kể phơi nhiễm oxaliplatin và nhập viện với sự giảm tuyệt đối nhỏ về RFS không đạt được phi thua đã định trước. Các bác sĩ và bệnh nhân coi tránh độc tính là ưu tiên có thể xem xét sự cân nhắc này là chấp nhận được, đặc biệt là do độc tính thần kinh tích lũy từ oxaliplatin; tuy nhiên, việc đưa vào hướng dẫn cần cân nhắc kỹ lưỡng về kết quả phi thua và giá trị của bệnh nhân.
- Đối với bệnh nhân ctDNA dương tính, việc tăng cường hóa trị thông thường đã thử nghiệm không cải thiện RFS ngắn hạn. Điều này cho thấy việc đơn giản tăng cường hóa trị thông thường có thể không đủ để vượt qua bệnh di căn vi mô đã thiết lập và cần các chiến lược thay thế—các chất ức chế miễn dịch, liệu pháp đích, các cách tiếp cận thích ứng dựa trên ctDNA hoặc tham gia vào các thử nghiệm lâm sàng thử nghiệm các kết hợp mới.
- Sự tồn tại ctDNA sau hóa trị bổ trợ xác định một nhóm có tiên lượng rất kém có thể được ưu tiên cho can thiệp điều trị sớm và các chiến lược thử nghiệm và có thể phục vụ như một điểm cuối hiệu quả trong các thử nghiệm giai đoạn sớm.
Điểm mạnh và hạn chế
Điểm mạnh của DYNAMIC-III bao gồm thiết kế ngẫu nhiên, kích thước mẫu lớn, thực hiện đa trung tâm, phương pháp xét nghiệm ctDNA dựa trên khối u, và thời gian theo dõi kéo dài cho phép ước tính RFS đáng tin cậy. Các điểm cuối chính đã định trước giải quyết cả câu hỏi lâm sàng quan trọng về nguy cơ thấp (ctDNA âm tính) và nguy cơ cao (ctDNA dương tính) quan trọng cho việc ra quyết định bổ trợ.
Hạn chế bao gồm: margin phi thua cho so sánh giảm liều không đạt được mặc dù các đường cong kết quả gần nhau, đặt câu hỏi về sức mạnh của thử nghiệm và ý nghĩa lâm sàng của sự chênh lệch RFS tuyệt đối quan sát được; các phác đồ giảm liều và tăng cường cụ thể được chỉ định bởi bác sĩ thay vì quy định trong phác đồ, có thể gây ra sự không đồng nhất; và thử nghiệm không chứng minh lợi ích từ việc tăng cường hóa trị, nhưng thiết kế không loại trừ lợi ích từ các chiến lược tăng cường thay thế (ví dụ, chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, chất ức chế đích) không được thử nghiệm trong nghiên cứu.
Khả năng áp dụng sẽ phụ thuộc vào khả năng sử dụng xét nghiệm ctDNA, độ nhạy của xét nghiệm và thời điểm lấy mẫu sau phẫu thuật—những yếu tố có thể thay đổi giữa các phòng thí nghiệm và hệ thống y tế. Việc triển khai sẽ yêu cầu đảm bảo chất lượng vững chắc cho các xét nghiệm dựa trên khối u và con đường nhanh chóng để báo cáo kết quả, hỗ trợ lập kế hoạch bổ trợ.
Nhận biết cơ chế và dịch chuyển
Mối quan hệ định lượng giữa gánh nặng ctDNA và nguy cơ tái phát hỗ trợ mô hình sinh học trong đó ctDNA phản ánh thể tích và hoạt động phân chia của bệnh di căn vi mô còn sót lại. Sự thanh thải ctDNA nhanh chóng trong quá trình điều trị có thể chỉ ra việc loại bỏ hiệu quả các dòng còn sót lại, trong khi sự tồn tại cho thấy bệnh di căn vi mô kháng thuốc. Những động lực này cung cấp cơ sở lý thuyết cho các thiết kế thử nghiệm thích ứng tăng cường điều trị cho ctDNA tồn tại hoặc giảm liều khi ctDNA thanh thải sớm, và cho các nghiên cứu tích hợp đặc điểm phân tử của ctDNA (ví dụ, hồ sơ đột biến, methylation) để xác định các điểm yếu điều trị.
Hướng nghiên cứu trong tương lai
Các câu hỏi chưa được trả lời bao gồm: phác đồ giảm liều tối ưu nào cho bệnh nhân ung thư đại trực tràng giai đoạn III ctDNA âm tính cân nhắc giữa độc tính và hiệu quả; liệu pháp hệ thống hay đích mới nào có thể loại bỏ bệnh ctDNA dương tính; có thể sử dụng động lực học ctDNA sớm (ví dụ, thanh thải sau 1–2 chu kỳ) để điều chỉnh điều trị hiệu quả; và ý nghĩa kinh tế-y tế của việc chăm sóc dựa trên ctDNA trong thực hành thường xuyên là gì?
Thử nghiệm ngẫu nhiên thử nghiệm tăng cường không phải là hóa trị (ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, chất ức chế đích khi phù hợp), các chiến lược tăng cường thích ứng dựa trên ctDNA, và các thử nghiệm có thanh thải ctDNA là điểm cuối thay thế đã được xác nhận là ưu tiên hàng đầu.
Bình luận chuyên gia và xem xét hướng dẫn
DYNAMIC-III cung cấp bằng chứng thuyết phục rằng ctDNA là một dấu ấn lâm sàng có ý nghĩa trong ung thư đại trực tràng giai đoạn III. Các ủy ban hướng dẫn cần cân nhắc sự chứng minh cẩn thận về việc giảm độc tính với giảm liều so với kết quả phi thua chính thức. Bác sĩ nên tư vấn cho bệnh nhân cá nhân: đối với nhiều bệnh nhân ctDNA âm tính, việc giảm phơi nhiễm oxaliplatin có thể là một lựa chọn hấp dẫn khi sự đồng ý có thông tin công nhận sự chênh lệch tuyệt đối nhỏ quan sát được trong RFS; đối với bệnh nhân ctDNA dương tính, việc tăng cường hóa trị thông thường có vẻ không đủ và việc tham gia vào các thử nghiệm lâm sàng điều tra các liệu pháp mới nên được ưu tiên.
Kết luận
DYNAMIC-III xác nhận ctDNA sau phẫu thuật là một công cụ tiên lượng mạnh mẽ trong ung thư đại trực tràng giai đoạn III và cho thấy rằng việc giảm liều hóa trị dựa trên ctDNA giảm phơi nhiễm hóa trị và nhập viện với kết quả gần bằng quản lý chuẩn, mặc dù ngưỡng phi thua không được đáp ứng chính thức. Việc tăng cường hóa trị thông thường cho bệnh nhân ctDNA dương tính không cải thiện RFS ngắn hạn, làm nổi bật nhu cầu cấp bách về các chiến lược điều trị mới và các thử nghiệm thích ứng dựa trên ctDNA cho bệnh di căn vi mô.
Quỹ và đăng ký thử nghiệm lâm sàng
Đăng ký thử nghiệm: Australian New Zealand Clinical Trials Registry Identifier ACTRN12617001566325. Quỹ và chi tiết nhà tài trợ cụ thể được báo cáo trong bản công bố gốc (Tie J et al., Nat Med. 2025).
Tham khảo
1. Tie J, Wang Y, Loree JM, et al.; AGITG DYNAMIC-III Study Group. Circulating tumor DNA-guided adjuvant therapy in locally advanced colon cancer: the randomized phase 2/3 DYNAMIC-III trial. Nat Med. 2025 Oct 20. doi:10.1038/s41591-025-04030-w. Epub ahead of print. PMID: 41115959.
Hình ảnh thu nhỏ (thân thiện với AI)
Một bác sĩ trong một phòng khám hiện đại đang nhìn vào màn hình máy tính bảng hiển thị biểu đồ ctDNA với các đường xu hướng màu đỏ và xanh lá, bên cạnh một hình ảnh chụp CT bụng; ánh sáng hướng mềm mại, môi trường y tế chuyên nghiệp, nhấn mạnh vào chẩn đoán phân tử số hóa và ra quyết định dựa trên bệnh nhân.
