Nhấn mạnh
- Kết nối chức năng từ fMRI trạng thái nghỉ dự đoán mạnh mẽ cả gánh nặng tau cắt ngang và tích lũy tau theo thời gian trong các biến thể bệnh Alzheimer (AD) không điển hình.
- Các trung tâm tau-PET riêng biệt tương ứng với các kiểu lâm sàng—mạng lưới thị giác cho suy giảm vỏ sau (PCA), mạng lưới ngôn ngữ cho biến thể logopenic của mất ngôn ngữ tiến triển nguyên phát (lvPPA), và các mạng lưới liên quan khác cho các hội chứng hành vi và corticobasal.
- Phân tích bệnh lý tau sau khi tử vong xác nhận các kết quả PET in vivo, củng cố cơ chế lan truyền tau hướng dẫn bởi kết nối như một cơ chế phổ quát trong các biểu hiện không điển hình của AD.
- Các hiểu biết này hỗ trợ phát triển các dấu sinh học cá nhân hóa và điểm cuối cụ thể cho từng người tham gia trong các thử nghiệm lâm sàng nhắm mục tiêu tauopathies trong AD.
Nền tảng
Bệnh Alzheimer (AD) được đặc trưng bởi sự tích tụ tiến triển của mảng amyloid-β và sợi thần kinh tau, liên quan chặt chẽ hơn với sự thoái hóa thần kinh và triệu chứng lâm sàng. AD điển hình chủ yếu ảnh hưởng đến trí nhớ thông qua sự tham gia của thùy thái dương, với một mẫu lan truyền tau được mô tả rõ ràng. Tuy nhiên, các biến thể AD không điển hình, bao gồm suy giảm vỏ sau (PCA), biến thể logopenic của mất ngôn ngữ tiến triển nguyên phát (lvPPA), biến thể hành vi AD (bvAD), và hội chứng corticobasal AD (CBS-AD), xuất hiện với các kiểu lâm sàng và mẫu tích tụ tau không gian khác nhau. Hiểu các cơ chế hướng dẫn sự lan truyền tau trong các dạng không đồng nhất này là quan trọng để phát triển chẩn đoán và điều trị.
Các nghiên cứu trước đây đã đề xuất rằng tau lan truyền qua các mạng lưới chức năng kết nối, chủ yếu được mô tả trong AD điển hình. Tuy nhiên, việc mô hình dựa trên kết nối này có thể áp dụng cho các dạng AD không điển hình vẫn chưa rõ ràng do chúng có các cấu trúc tau và biểu hiện lâm sàng khác biệt.
Nội dung chính
Thiết kế nghiên cứu và đối tượng
Một nghiên cứu đa trung tâm mang tính bước ngoặt do de Bruin et al. thực hiện đã sử dụng dữ liệu từ 320 cá nhân được chẩn đoán lâm sàng với các tiểu loại AD không điển hình: 139 người mắc PCA, 103 người mắc lvPPA, 35 người mắc bvAD, và 43 người mắc CBS-AD, thu thập từ 14 địa điểm quốc tế. Hình ảnh PET tau theo thời gian có sẵn cho 78 người tham gia, tăng cường suy luận thời gian về sự lan truyền tau. Một nhóm kiểm tra độc lập bao gồm 93 bệnh nhân AD không điển hình cung cấp xác minh bệnh lý.
Các cải tiến phương pháp
Nhiều chất đánh dấu PET tau đã được chuẩn hóa sử dụng mô hình hỗn hợp Gaussian để chuyển đổi các tỷ lệ giá trị hấp thụ chuẩn (SUVRs) thành xác suất tích cực tau từ 0% đến 100%, cho phép đánh giá chuẩn hóa trên các giao thức hình ảnh không đồng nhất. Các mẫu kết nối chức năng fMRI trạng thái nghỉ từ các đối tượng kiểm soát người già khỏe mạnh trong Sáng kiến Hình ảnh Thần kinh Bệnh Alzheimer (ADNI) đã phục vụ như một khung kết nối chuẩn.
Phân tích hồi quy tuyến tính đã đánh giá sự tương quan giữa tải tau và tích lũy tau trong các vùng não so với cường độ kết nối chức năng của chúng. Quan trọng là, các trung tâm tau-PET (5% vùng có tải tau cao nhất ở thời điểm cơ bản) và các trung tâm tích lũy tau (5% vùng có tốc độ tích lũy tau cao nhất) đã được xác định trong mỗi biến thể lâm sàng để lập bản đồ các đường lây truyền.
Các trung tâm tau và kiểu lâm sàng
– PCA-AD thể hiện các trung tâm tau tập trung trong mạng lưới thị giác, giải thích các thiếu hụt thị giác không gian nổi bật.
– lvPPA-AD cho thấy sự ưu tiên bán cầu trái của thùy thái dương phù hợp với mạng lưới ngôn ngữ, nhất quán với các đặc điểm mất ngôn ngữ.
– Các mẫu bvAD và CBS-AD nhấn mạnh các vùng liên quan đến tiền đình và vận động, tương ứng.
Những đặc điểm khu vực này tạo nền tảng cho sự khác biệt lâm sàng và xác nhận khái niệm rằng các trung tâm tau tương ứng với sự dễ bị tổn thương đặc hiệu cho mỗi biến thể.
Kết nối dự đoán sự lan truyền tau
Các phân tích đã tiết lộ rằng các vùng não có kết nối chức năng mạnh hơn với các trung tâm tau có sự tích lũy tau lớn hơn cả cắt ngang và theo thời gian, trong tất cả các biến thể AD không điển hình. Mối quan hệ này vẫn đúng khi được hiệu chỉnh dựa trên gánh nặng tau sau khi tử vong, xác nhận các kết quả hình ảnh in vivo.
Các vùng chức năng gần gũi thể hiện xác suất tích cực tau cao hơn và tốc độ tích lũy cao hơn, trong khi các vùng chức năng xa xôi vẫn tương đối ít bị ảnh hưởng. Các kết quả này hỗ trợ mô hình lan truyền tau qua các khớp thần kinh theo kiến trúc kết nối nội tại của não.
Figure 1. Tau-PET epicentres and positivity across AD variants.
Figure 2. Association between functional connectivity and covariance in tau-PET across variants of AD.
Figure 3. Association between functional connectivity and covariance in post-mortem tau pathology in atypical AD.
Nghĩa vụ đối với y học cá nhân hóa và thử nghiệm
Bằng cách xác định các đường lây truyền tau đặc hiệu cho từng kiểu lâm sàng, khung công tác dựa trên kết nối này cung cấp một cơ sở cơ chế vững chắc cho việc chẩn đoán cá nhân hóa và theo dõi sự tiến triển. Các hồ sơ trung tâm tau-PET và kết nối có thể hướng dẫn việc lựa chọn người tham gia và điểm cuối tùy chỉnh trong các thử nghiệm điều trị nhằm ngăn chặn sự lan truyền tau.
Bình luận chuyên gia
Nghiên cứu này đã góp phần đáng kể vào lĩnh vực này bằng cách mở rộng giả thuyết lan truyền tau hướng dẫn bởi kết nối vượt ra ngoài AD điển hình sang nhiều biến thể không điển hình. Việc sử dụng các chỉ số PET tau được chuẩn hóa và tích hợp dữ liệu theo thời gian và sau khi tử vong tăng cường niềm tin vào các kết quả này.
Từ góc độ cơ chế, sự lan truyền tau ưu tiên theo các mạng lưới chức năng cung cấp một cơ sở bệnh lý thần kinh hợp lý cho các biểu hiện lâm sàng, phản ánh sự dễ bị tổn thương chọn lọc của mạng lưới. Nó cũng nhấn mạnh tầm quan trọng của các khung công tác dựa trên mạng lưới trong việc phát triển dấu sinh học và nhắm mục tiêu điều trị trong tương lai.
Các hạn chế bao gồm bản chất quan sát không cho phép suy luận nhân quả và sự phụ thuộc vào dữ liệu kết nối chuẩn thay vì kết nối cụ thể cho từng bệnh nhân, có thể khác biệt do sự thoái hóa thần kinh. Ngoài ra, việc phân biệt sự lan truyền tau nguyên phát từ các quá trình thoái hóa thần kinh thứ cấp vẫn còn khó khăn.
Tuy nhiên, các kết quả ủng hộ việc tích hợp các đánh giá kết nối chức năng vào đánh giá lâm sàng và thiết kế thử nghiệm, hướng tới các mô hình tiến triển tau cụ thể cho từng người tham gia.
Kết luận
Điều tra toàn diện đa trung tâm này chứng minh rằng kết nối chức năng dự đoán phổ quát về quỹ đạo không gian và thời gian của bệnh lý tau trong các biến thể AD không điển hình. Khung kết nối này điều chỉnh sự lan truyền tau từ các trung tâm định nghĩa kiểu lâm sàng đến các vùng kết nối chức năng, phù hợp chặt chẽ với các biểu hiện lâm sàng.
Sự chuyển đổi này tinh chỉnh hiểu biết của chúng ta về sự lan truyền bệnh lý tau, giúp phân loại chính xác và can thiệp cá nhân hóa trong AD. Các nghiên cứu trong tương lai tích hợp các biện pháp kết nối dựa trên bệnh nhân và các dấu sinh học đa mô đun sẽ quan trọng để đưa những hiểu biết này vào thực hành lâm sàng và các liệu pháp điều chỉnh bệnh hiệu quả.
Tài liệu tham khảo
- de Bruin H, Groot C, Barthel H, et al. Kết nối là yếu tố dự đoán phổ quát về tiến triển của tau trong bệnh Alzheimer không điển hình. Brain. 2025;148(11):3893-3912. doi:10.1093/brain/awaf279 . PMID: 40810361 ; PMCID: PMC12588720 .
- Brier MR, Gordon B, Friedrichsen K, et al. Bệnh lý tau và kết nối chức năng tương ứng với các triệu chứng lâm sàng trong bệnh Alzheimer. Neurology. 2016;87(19):1967-1974. doi:10.1212/WNL.0000000000003269 .
- Jones DT, Graff-Radford J, Lowe VJ, et al. Tau, amyloid, và sự thất bại theo chuỗi của mạng lưới chức năng trên toàn phổ bệnh Alzheimer. Cortex. 2017;97:143-159. doi:10.1016/j.cortex.2017.08.022 .
- Whitwell JL, Jack CR Jr, Boeve BF, et al. Các tương quan hình ảnh của suy giảm vỏ sau. Neurobiol Aging. 2007;28(7):1051-1061. doi:10.1016/j.neurobiolaging.2006.06.018 .
