Những điểm nổi bật
- Mức độ VCAM-1 lưu hành cao có liên quan độc lập với các kết quả tim mạch bất lợi ở bệnh nhân HFrEF.
- Nồng độ ICAM-1 hệ thống không dự đoán sự tiến triển của suy tim hoặc tử vong, chỉ ra các vai trò riêng biệt cho các phân tử kết dính.
- Dapagliflozin giảm các sự kiện suy tim một cách nhất quán ở tất cả mức độ VCAM-1, khẳng định hiệu quả lâm sàng rộng rãi của nó, độc lập với tình trạng dấu hiệu sinh học viêm.
- VCAM-1 có thể phản ánh bệnh lý viêm và miễn dịch tiềm ẩn trong suy tim mạn tính, cung cấp các góc tiếp cận mới cho liệu pháp hướng dẫn bằng dấu ấn sinh học.
Nền tảng
Suy tim mạn tính, đặc biệt là suy tim phân suất tống máu giảm (HFrEF), vẫn là nguyên nhân chính gây ra tỷ lệ mắc bệnh và tử vong trên toàn thế giới, mặc dù đã có những tiến bộ trong điều trị. Viêm và kích hoạt hệ thống miễn dịch ngày càng được nhận biết là những yếu tố đóng góp quan trọng vào cơ chế gây bệnh và tiến triển của suy tim. Các phân tử kết dính tế bào, bao gồm phân tử kết dính tế bào mạch máu 1 (VCAM-1) và phân tử kết dính tế bào nội mạc 1 (ICAM-1), trung gian sự kết dính và di chuyển của bạch cầu, là những quá trình trung tâm trong viêm mạch.
Nồng độ VCAM-1 hệ thống trước đây đã được liên kết với sự xuất hiện của suy tim và các sự kiện tim mạch trong các nhóm nghiên cứu dịch tễ học, nhưng giá trị tiên lượng của chúng trong HFrEF đã được xác định ít rõ ràng hơn. Hiểu rằng VCAM-1 và ICAM-1 có liên quan độc lập với sự tiến triển của suy tim có thể làm sáng tỏ các con đường cơ chế và tinh chỉnh việc phân loại rủi ro.
Nội dung chính
Sự phát triển của bằng chứng theo thời gian và bối cảnh
Các nghiên cứu quan sát sớm đã thiết lập rằng mức độ phân tử kết dính lưu hành cao tương quan với rối loạn chức năng nội mô và các kết quả tim mạch bất lợi. VCAM-1, được biểu hiện trên nội mô kích hoạt, thúc đẩy sự tuyển dụng tế bào miễn dịch và đóng góp vào viêm và tái cấu trúc cơ tim. Các nhóm nghiên cứu sau đó liên kết nồng độ plazma VCAM-1 cao hơn với sự xuất hiện của suy tim, nhưng dữ liệu phân loại theo subtype suy tim và đánh giá kết quả nghiêm ngặt còn thiếu.
Nghiên cứu DAPA-HF (2019) đã chứng minh rằng dapagliflozin cải thiện kết quả ở bệnh nhân HFrEF; nghiên cứu phụ về dấu ấn sinh học do McDowell et al. công bố (2025) cung cấp bằng chứng thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên quan trọng liên kết mức độ VCAM-1 cơ bản với sự tiến triển của suy tim và tử vong.
VCAM-1 và ICAM-1 làm dấu ấn sinh học tiên lượng trong HFrEF
McDowell et al. đã phân tích 3051 bệnh nhân từ nghiên cứu phụ dấu ấn sinh học DAPA-HF, bao gồm một nhóm đa dạng và toàn cầu với HFrEF triệu chứng (NYHA II-IV). Mức độ VCAM-1 cơ bản trung vị là 997 ng/mL, với các tertile cao hơn liên quan đến tuổi cao hơn, tình trạng chức năng kém hơn, nồng độ NT-proBNP và hs-TnT cao hơn, và chức năng thận bị suy giảm, phản ánh bệnh lý tiến triển hơn.
Sau khi điều chỉnh cho các dấu ấn sinh học tiên lượng đã được thiết lập (eGFR, NT-proBNP, hs-TnT, hs-CRP), bệnh nhân ở tertile VCAM-1 cao nhất có nguy cơ cao hơn 40% đối với kết quả tổng hợp của sự tiến triển suy tim hoặc tử vong tim mạch (HR điều chỉnh 1.40, khoảng tin cậy 95% 1.11-1.77; P = .004) so với tertile thấp nhất. Sự tăng nguy cơ này nhất quán đối với các kết quả khác, bao gồm tử vong do mọi nguyên nhân. Ngược lại, mức độ ICAM-1 không có mối liên hệ đáng kể với các kết quả.
Những phát hiện này nhấn mạnh một vai trò cụ thể của VCAM-1, có thể phản ánh các con đường viêm hoặc miễn dịch riêng biệt trong cơ chế gây bệnh HFrEF, vượt xa các dấu ấn sinh học thần kinh-hormone và tổn thương cơ tim truyền thống.
Tác động của dapagliflozin liên quan đến mức độ phân tử kết dính
Quan trọng, hiệu quả của dapagliflozin trong việc giảm kết quả chính nhất quán ở tất cả các tertile VCAM-1 (HR dao động từ 0.76 đến 0.82; P cho tương tác = .93). Điều này chỉ ra rằng lợi ích của việc ức chế SGLT2 là mạnh mẽ, không phụ thuộc vào tình trạng dấu ấn sinh học viêm cơ bản.
Không có sự thay đổi đáng kể nào trong mức độ VCAM-1 sau 12 tháng điều trị, cho thấy rằng các tác dụng bảo vệ tim của dapagliflozin có thể không trực tiếp điều chỉnh nồng độ phân tử kết dính hệ thống mà thay vào đó hoạt động qua các cơ chế bổ sung.
Các nghiên cứu và phân tích tổng hợp liên quan khác
Phân tích tổng hợp trước đây về các dấu ấn sinh học viêm trong suy tim đã nhất quán báo cáo rằng nhiều chất trung gian viêm tương quan với các kết quả bất lợi, nhưng các phân tử kết dính đã được nghiên cứu ít hơn trong các quần thể thử nghiệm ngẫu nhiên. Nghiên cứu phụ dấu ấn sinh học DAPA-HF lấp đầy khoảng trống này, kết hợp đánh giá kết quả nghiêm ngặt và điều chỉnh cho các dấu ấn sinh học cạnh tranh.
Các nghiên cứu cơ chế trong các mô hình tiền lâm sàng liên kết biểu hiện VCAM-1 nội mô với xơ hóa cơ tim và xâm nhập tế bào miễn dịch, củng cố ý nghĩa dịch chuyển của các phát hiện dấu ấn sinh học lâm sàng này.
Bình luận chuyên gia
Phân tích toàn diện này từ nghiên cứu phụ dấu ấn sinh học DAPA-HF thêm bằng chứng vững chắc liên kết mức độ VCAM-1 với sự tiến triển của suy tim và rủi ro tử vong. Nó nhấn mạnh một trục viêm/miễn dịch có thể bị đánh giá thấp trong HFrEF, khác biệt với các dấu ấn sinh học kích hoạt thần kinh-hormone truyền thống.
Lâm sàng, VCAM-1 có thể phục vụ như một dấu ấn sinh học tiên lượng phụ trợ để tinh chỉnh phân loại rủi ro, đặc biệt là ở bệnh nhân có suy tim tiến triển hoặc những bệnh nhân không được tối ưu hóa bằng các peptit natriuretic đơn thuần. Sự thiếu liên kết của nó với ICAM-1 nhấn mạnh tính đặc异性在这些粘附分子之间，邀请进一步的机制探索。
无论 VCAM-1 水平如何，达格列净的一致性益处支持其广泛应用，但表明对血管粘附相关炎症的调节不是主要的获益机制。这一见解促使进一步研究互补途径，包括 SGLT2 抑制剂对心脏、肾脏和代谢的直接影响。
局限性包括基线和 12 个月时的单次测量时间点，限制了更长时间随访中的轨迹。生物标志物与结局关联的观察性质排除了因果推断。此外，研究人群主要是男性且具有特定的心衰表型（HFrEF），因此需要谨慎推广到其他心衰亚型。
结论
DAPA-HF 生物标志物子研究阐明了循环中 VCAM-1 升高与慢性 HFrEF 不良结局之间的显著关联，独立于传统预后标志物。VCAM-1 作为心力衰竭病理生理和进展的炎症-免疫维度的一个有意义的生物标志物出现。
无论 VCAM-1 水平如何，达格列净的一致性益处证实了其在标准 HFrEF 治疗中的作用，并表明炎症粘附途径代表了一个平行但不同的治疗目标。未来的研究应调查靶向 VCAM-1 介导的途径是否可以改善心力衰竭结局以及粘附分子谱型在个性化护理算法中的潜在整合。
参考文献
- McDowell K, Welsh P, Docherty KF, et al. Cellular Adhesion Molecules and Adverse Outcomes in Chronic Heart Failure: Findings From the DAPA-HF Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2025;10(8):797-808. doi:10.1001/jamacardio.2025.1592
- McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019;381(21):1995-2008. doi:10.1056/NEJMoa1911303
- Verma S, McMurray JJV. SGLT2 inhibitors and mechanisms of cardiovascular benefit: a state-of-the-art review. Diabetologia. 2018;61(10):2108-2117. doi:10.1007/s00125-018-4714-2
- Mann DL. Innate immunity and the failing heart: the cytokine hypothesis revisited. Circ Res. 2015;116(7):1254-1268. doi:10.1161/CIRCRESAHA.116.303584
- Zhang M, An Z, Gao Y, et al. Role of endothelial adhesion molecules in heart failure: a systematic review. Int J Cardiol. 2023;367:173-180. doi:10.1016/j.ijcard.2023.04.047
