Lời mở đầu: vấn đề lâm sàng với biến chứng đau
Các liệu pháp ung thư đã đạt được tiến bộ đáng kể, nhưng hai vấn đề khó giải quyết vẫn còn tồn tại. Thứ nhất, nhiều khối u thoát khỏi hoặc làm suy yếu hệ thống miễn dịch, khiến các liệu pháp dựa trên miễn dịch kém hiệu quả. Thứ hai, đau do ung thư – thường là đau thần kinh và nghiêm trọng – là nguyên nhân chính của sự đau đớn và mất chức năng. Các vấn đề này thường được điều trị riêng biệt: bác sĩ ung thư tập trung vào kiểm soát khối u, đội ngũ chăm sóc cuối đời tập trung vào giảm đau. Một nghiên cứu mới được công bố trên tạp chí Cell (ngày 24 tháng 10 năm 2025) cung cấp bằng chứng cho thấy hai thách thức này có thể do cùng một quá trình sinh học. Kết quả: một số tế bào ung thư kích hoạt một mạch giữa các cơ quan do dây thần kinh gây ra, vừa ức chế miễn dịch chống khối u trong các hạch bạch huyết (TDLNs) và tạo ra đau ung thư. Ngắt mạch này ở chuột đã giảm đau và phục hồi phản ứng miễn dịch, đưa ra một khả năng điều trị khích lệ: một can thiệp vừa giảm đau và phục hồi miễn dịch.
Tại sao điều này quan trọng
Ung thư biểu mô vảy đầu và cổ (HNSCC) – một loại ung thư được nghiên cứu – thường gây đau nghiêm trọng và có đáp ứng hạn chế đối với liệu pháp ức chế điểm kiểm tra miễn dịch ở một phần lớn bệnh nhân. Hiểu cách các khối u tạo ra môi trường ức chế miễn dịch từ xa, đồng thời gây đau dữ dội, có thể tiết lộ các mục tiêu mới cải thiện sống sót và chất lượng cuộc sống cùng lúc.
Dữ liệu cho thấy: mạch thần kinh-miễn dịch mới giữa các cơ quan
Bài báo trên Cell (Zhang et al., 2025) kết hợp dữ liệu lâm sàng của bệnh nhân với các thí nghiệm cơ chế ở chuột để mô tả một đường đi đa bước mà các khối u sử dụng để tránh tấn công miễn dịch và gây đau. Các bước chính là:
– Các tế bào ung thư dưới sự tấn công của miễn dịch kích hoạt ATF4, một yếu tố chuyển bản phản ứng stress. ATF4 thúc đẩy sản xuất và tiết ra SLIT2, một protein tiết ra đã được nghiên cứu lâu dài về vai trò của nó trong hướng dẫn trục thần kinh và tín hiệu thần kinh.
– SLIT2 tác động lên các tế bào thần kinh cảm giác (nhận biết đau) gần đó, kích hoạt chúng. Sự kích hoạt này góp phần vào đau thần kinh nặng nề mà một số bệnh nhân trải qua.
– Các tế bào thần kinh cảm giác liên quan đến khối u gửi tín hiệu dọc theo trục của chúng đến hạch bạch huyết (TDLN). Tại TDLN, các trục này giải phóng calcitonin gene-related peptide (CGRP), một neuropeptide ức chế phản ứng miễn dịch cục bộ.
– CGRP tại TDLN giảm hoạt động của tế bào T hiệu quả và giảm mức độ của chemokine CCL5. CCL5 giảm thiểu thúc đẩy sự phân cực của đại thực bào liên quan đến khối u thành dạng M2 – dạng “thúc đẩy khối u” ức chế miễn dịch và thúc đẩy tăng trưởng khối u.
Kết quả là một mạch giữa các cơ quan: tế bào ung thư → dây thần kinh → hạch bạch huyết → ức chế miễn dịch. Lâm sàng, mức độ cao của ATF4/SLIT2 trong khối u hoặc CGRP cao trong TDLNs tương quan với tiến triển bệnh nhanh hơn, điểm đau cao hơn, nhiều đại thực bào M2 hơn trong khối u, và đáp ứng kém hơn với liệu pháp miễn dịch.
Những xác nhận thí nghiệm quan trọng
Các tác giả đã sử dụng nhiều phương pháp bổ sung để kiểm tra tính nhân quả:
– Phân tích các mẫu HNSCC của con người cho thấy mối tương quan giữa biểu hiện ATF4/SLIT2 trong khối u, CGRP trong TDLNs, phân cực đại thực bào, mức độ đau, và kết quả lâm sàng.
– Trong các mô hình chuột ung thư miệng, ức chế gen hoặc dược lý của trục ATF4–SLIT2 đã giảm kích hoạt tế bào thần kinh cảm giác, giảm giải phóng CGRP trong TDLNs, giảm số lượng đại thực bào M2, chậm tốc độ tăng trưởng khối u, và giảm hành vi liên quan đến đau.
– Quan trọng là, kết hợp ức chế mạch này với ức chế điểm kiểm tra miễn dịch (ICB) đã tăng cường miễn dịch chống khối u ở chuột: khi “bảo vệ” do dây thần kinh bị loại bỏ, ICB hoạt động tốt hơn nhiều.
Các tương quan lâm sàng và dữ liệu can thiệp ở chuột cùng nhau tạo ra một lập luận mạnh mẽ rằng mạch thần kinh-miễn dịch này có ý nghĩa cơ chế và có thể can thiệp – ít nhất là trong các mô hình được nghiên cứu.
Tại sao ung thư sử dụng dây thần kinh: lợi thế tiến hóa
Từ góc độ của khối u, kích hoạt các dây thần kinh để làm im lặng hạch bạch huyết là một chiến lược thông minh. TDLNs là nơi trình diện kháng nguyên và khởi động tế bào T; nếu khối u có thể làm suy yếu chức năng của TDLNs, miễn dịch chống khối u toàn thân sẽ bị ảnh hưởng. Dây thần kinh cung cấp một con đường tín hiệu nhanh chóng và từ xa mà các khối u có thể khai thác. Hệ quả phụ – đau thần kinh nặng nề – là một dấu hiệu lâm sàng quan trọng cho thấy mạch này có thể đang hoạt động ở bệnh nhân.
Ý nghĩa điều trị: hai mục tiêu với một phương pháp?
Ý tưởng chuyển hóa ngay lập tức hấp dẫn đơn giản: nhắm vào cánh tay do dây thần kinh gây ra của mạch để cả giảm đau và phục hồi miễn dịch chống khối u. Nghiên cứu xác định một số điểm can thiệp tiềm năng:
– Ức chế ATF4 hoặc SLIT2 bên trong khối u – bằng cách giảm tín hiệu khởi đầu. Điều này về mặt khái niệm rất hấp dẫn nhưng kỹ thuật khó khăn vì ATF4 là một protein phản ứng stress phổ biến và SLIT2 có vai trò ngoài khối u.
– Điều chỉnh tế bào thần kinh cảm giác – ví dụ, các liệu pháp làm giảm kích hoạt tế bào thần kinh cảm giác cục bộ trong khối u. Điều này có thể bao gồm các chất chặn kênh ion cụ thể hoặc các chiến lược phá hủy có mục tiêu.
– Ức chế CGRP tại TDLN hoặc toàn thân. Quan trọng, các loại thuốc ức chế tín hiệu CGRP đã được sử dụng lâm sàng để phòng ngừa đau nửa đầu (ví dụ, kháng thể đơn dòng và đối thủ nhỏ). Sử dụng lại các tác nhân này để thử xem chúng có cải thiện đau do ung thư và tăng cường miễn dịch hay không là một chiến lược chuyển hóa khả thi và ngắn hạn.
Trong các thí nghiệm của tác giả ở chuột, ức chế CGRP hoặc ngắt chức năng tế bào thần kinh cảm giác đã giảm đau và cho phép tái hoạt động miễn dịch – và kết hợp với ICB đã tạo ra sự thu nhỏ khối u lớn hơn so với ICB đơn độc.
Cảnh báo lâm sàng và các câu hỏi chưa giải quyết
Dù câu chuyện này có hứa hẹn, vẫn phải công nhận một số hạn chế và sự không chắc chắn quan trọng:
– Loại và bối cảnh khối u: Các thí nghiệm tập trung vào HNSCC và các mô hình ung thư miệng. Chưa rõ liệu mạch này có hoạt động trong các loại ung thư vú, phổi, tiêu hóa, hoặc khác không. Giải phẫu thần kinh và tổ chức TDLN khác nhau giữa các vị trí.
– Dịch chuyển từ chuột sang người: Hành vi đau và hệ thống miễn dịch của chuột khác với người. Mặc dù các tương quan lâm sàng trong mẫu bệnh nhân hỗ trợ sự liên quan, chỉ các thử nghiệm lâm sàng mới có thể kiểm tra xem các chiến lược nhắm vào dây thần kinh có cải thiện đáng kể kết quả hay không.
– Xem xét an toàn: CGRP đóng vai trò sinh lý (đặc biệt trong sinh học mạch máu). Ức chế CGRP được dung nạp ở bệnh nhân đau nửa đầu, nhưng bệnh nhân ung thư có thể có các bệnh đồng mắc khác hoặc tương tác điều trị cần được đánh giá cẩn thận.
– Độ chính xác của việc nhắm mục tiêu: Ức chế ATF4 toàn thân có thể gây độc; các liệu pháp phải được chọn để tối thiểu hóa tác dụng ngoại mục tiêu.
Lời khuyên thực tế cho bác sĩ và bệnh nhân
Phát hiện này có ý nghĩa đối với thực hành lâm sàng ngay cả trước khi các thử nghiệm chuyên sâu hoàn thành:
– Đau như một dấu hiệu sinh học: Sự xấu đi đột ngột của đau thần kinh ở bệnh nhân ung thư có thể phản ánh việc kích hoạt mạch thần kinh-miễn dịch. Bác sĩ nên ghi chép cẩn thận về sự thay đổi chất lượng và mức độ đau và cân nhắc thảo luận với đội ngũ đa ngành.
– Cân nhắc các liệu pháp hiện có: Đối với bệnh nhân có đau ung thư nặng đang nhận liệu pháp miễn dịch nhưng không đáp ứng, những phát hiện này gợi ý lợi ích lý thuyết của việc thử nghiệm kết hợp liệu pháp miễn dịch với các tác nhân nhắm vào dây thần kinh (hiện nay, đây là nghiên cứu – thảo luận với các chuyên gia và cân nhắc tham gia thử nghiệm lâm sàng).
– Giao tiếp mở: Bệnh nhân nên được thông báo rằng nghiên cứu liên kết các tín hiệu dây thần kinh với cả đau và ức chế miễn dịch – nhưng các liệu pháp cụ thể để tận dụng liên kết này vẫn đang được nghiên cứu.
Bệnh án hư cấu: John Miller
John Miller, 62 tuổi, giáo viên nghỉ hưu, có ung thư họng tiến triển tại chỗ. Ông bắt đầu liệu pháp chống PD-1 và ban đầu có kiểm soát nhẹ các triệu chứng, nhưng sau ba tháng, khối u của ông tiến triển và đau họng trở nên sắc nét và bỏng rát. Bác sĩ ung thư của ông, biết về dữ liệu mới liên kết kích hoạt dây thần kinh với sự né tránh miễn dịch, đã cân nhắc giới thiệu đến một thử nghiệm lâm sàng sẽ thêm một tác nhân ức chế CGRP vào liệu pháp miễn dịch. Mặc dù kết quả thử nghiệm chưa xác định, đau của John đã giảm trên một tác nhân ức chế CGRP thử nghiệm ngắn hạn, và các hình ảnh sau đó cho thấy sự thu nhỏ khối u một phần khi kết hợp với ICB tiếp tục. Tình huống giả định này minh họa cách thay đổi đau có thể chỉ ra một quá trình sinh học có thể can thiệp và thúc đẩy thiết kế thử nghiệm lâm sàng thử nghiệm các chiến lược kết hợp.
Nhận xét của chuyên gia: lĩnh vực nên khám phá tiếp theo
Nghiên cứu mở ra nhiều hướng nghiên cứu:
– Thử nghiệm chuyển hóa của các loại thuốc ức chế CGRP cộng với ICB trong các loại khối u có hoạt động thần kinh-miễn dịch nghi ngờ (bắt đầu với các thử nghiệm giai đoạn 1/2 được lựa chọn cẩn thận, giám sát an toàn).
– Phát triển dấu hiệu sinh học: đo biểu hiện ATF4/SLIT2 trong các mẫu sinh thiết khối u và CGRP trong TDLNs (hoặc thay thế) để xác định bệnh nhân có khả năng hưởng lợi từ các chiến lược nhắm mục tiêu thần kinh-miễn dịch.
– Bản đồ rộng rãi các mạch thần kinh-miễn dịch qua các loại khối u: các loại ung thư nào sử dụng các tuyến thần kinh để ức chế miễn dịch, và các loại tế bào thần kinh nào liên quan?
– Nghiên cứu an toàn và cơ chế: xác định hậu quả toàn thân của ức chế CGRP dài hạn ở bệnh nhân ung thư, và khám phá các phương pháp giao hàng có mục tiêu giảm thiểu tác dụng toàn thân.
Kết luận: một chiến trường mới trong cuộc chiến chống ung thư
Bài báo trên Cell cung cấp bằng chứng thuyết phục rằng một số khối u lợi dụng các dây thần kinh cảm giác để tạo ra một môi trường ức chế miễn dịch từ xa trong các hạch bạch huyết – và mạch này cũng giải thích một phần đau thần kinh liên quan đến ung thư. Ý tưởng rằng việc ngắt một mạch do dây thần kinh gây ra có thể cả giảm đau và phục hồi phản ứng miễn dịch là hấp dẫn và có thể chuyển hóa, đặc biệt là vì các loại thuốc nhắm vào các phần của mạch này (ví dụ, ức chế CGRP) đã tồn tại cho các tình trạng khác.
Tuy nhiên, cần thận trọng: công việc này là tiền lâm sàng với dữ liệu tương quan lâm sàng hỗ trợ. Cần thiết kế các thử nghiệm lâm sàng cẩn thận để kiểm tra an toàn và hiệu quả, và xác định bệnh nhân và loại khối u nào sẽ hưởng lợi. Nếu được xác nhận, cách tiếp cận này có thể thay đổi cách các bác sĩ ung thư và đội ngũ chăm sóc cuối đời hợp tác, điều trị đau không chỉ là triệu chứng cần quản lý mà còn là dấu hiệu và công cụ tiềm năng để cải thiện kiểm soát ung thư.
Tham khảo
Zhang Y, Guo Y, Liu Z, Sun Y, Yang X, Chen M, Feng G, Lin C, Wang Y, Zhang Z, Zhu Y, Ye J, Liu J, Shi J, Zhou X, Han Q, Liu Y, Jiang Q, Yu Y, Wang X, Zhang C, Sun Y, Zhou J, Fan J, Ji T. Cancer cells co-opt an inter-organ neuroimmune circuit to escape immune surveillance. Cell. 2025 Oct 24:S0092-8674(25)01129-8. doi: 10.1016/j.cell.2025.09.029 IF: 42.5 Q1 . Epub ahead of print. PMID: 41138728 IF: 42.5 Q1 .
