Nhấn mạnh
- Biểu hiện calprotectin niêm mạc (các tiểu đơn vị S100A8 và S100A9) có mối tương quan mạnh mẽ với sự xuất hiện và mức độ bệnh cấy ghép tế bào gốc cấp tính đường tiêu hóa (aGI-GvHD) sau cấy ghép tế bào gốc đồng loại (ASCT).
- Sự xâm nhập bạch cầu trung tính và tăng biểu hiện thụ thể TLR4 và TLR2 liên quan đến mức độ calprotectin tăng cao, cho thấy sự kích hoạt miễn dịch bẩm sinh và sự di chuyển vi khuẩn đóng vai trò trong cơ chế gây bệnh aGI-GvHD.
- Kháng sinh phổ rộng khi bắt đầu bệnh giảm biểu hiện calprotectin niêm mạc, cho thấy sự điều chỉnh tương tác giữa hệ vi sinh và miễn dịch ảnh hưởng đến viêm niêm mạc.
- Mức độ calprotectin niêm mạc cao dự đoán tỷ lệ tử vong liên quan đến cấy ghép (TRM) tăng, làm nổi bật tính hữu ích lâm sàng của nó như một dấu ấn sinh học tiên lượng từ sinh thiết.
Nền tảng nghiên cứu
Bệnh cấy ghép tế bào gốc cấp tính đường tiêu hóa (aGI-GvHD) vẫn là một biến chứng đáng kể sau cấy ghép tế bào gốc đồng loại (ASCT), đặc trưng bởi tổn thương niêm mạc ruột do miễn dịch gây ra. Nó đóng góp đáng kể vào tỷ lệ mắc bệnh và tử vong sau cấy ghép. Dù có những tiến bộ trong điều trị, các dấu ấn sinh học sớm và chính xác phản ánh viêm niêm mạc và dự đoán kết quả vẫn còn hạn chế. Calprotectin, một phức hợp dị nhị phân của các protein S100A8 và S100A9, là một dấu hiệu đã được xác định rõ của viêm bạch cầu trung tính có thể đo được trong phân hoặc huyết thanh nhưng chưa được nghiên cứu kỹ ở cấp độ mô trong bối cảnh aGI-GvHD. Hiểu biết về biểu hiện calprotectin niêm mạc và mối tương quan của nó với mức độ bệnh và kết quả có thể cải thiện chiến lược chẩn đoán và quản lý.
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu này phân tích 579 sinh thiết ruột từ bệnh nhân đã trải qua ASCT. Các nhà nghiên cứu định lượng biểu hiện mRNA của S100A8 và S100A9 (các tiểu đơn vị của calprotectin) và so sánh chúng với đánh giá histologic của aGI-GvHD, sự xâm nhập bạch cầu trung tính và biểu hiện của các thụ thể nhận diện mẫu (TLR4 và TLR2). Dữ liệu lâm sàng, bao gồm việc sử dụng kháng sinh phổ rộng khi bắt đầu bệnh và kết quả của bệnh nhân như tỷ lệ tử vong liên quan đến cấy ghép (TRM), được kết hợp. Phân tích đánh giá sự khác biệt cụ thể theo vị trí giữa ruột non và ruột già và đánh giá ý nghĩa tiên lượng của biểu hiện calprotectin.
Kết quả chính
Mối liên quan với mức độ aGI-GvHD: Nghiên cứu đã tìm thấy mối liên quan có ý nghĩa rất lớn giữa tăng biểu hiện mRNA của S100A8 và S100A9 trong niêm mạc ruột và sự xuất hiện và mức độ aGI-GvHD (p<0.001). Cụ thể, mức độ calprotectin niêm mạc tăng đáng kể khi aGI-GvHD nặng hơn, lên tới 30 lần trong ruột non và năm lần trong ruột già so với bệnh nhẹ hoặc không có bệnh.
Sự xâm nhập bạch cầu trung tính và thụ thể miễn dịch bẩm sinh: Sự xâm nhập bạch cầu trung tính histologic có mối tương quan chặt chẽ với mức độ bệnh (p<0.001). Biểu hiện calprotectin tăng cao đi kèm với tăng biểu hiện mRNA của TLR4 và TLR2 (cả hai p<0.001), cho thấy calprotectin có thể không chỉ phản ánh sự hiện diện của bạch cầu trung tính mà còn phản ánh sự kích hoạt miễn dịch bẩm sinh liên quan đến sản phẩm vi khuẩn.
Điều chỉnh bằng kháng sinh: Việc sử dụng kháng sinh phổ rộng khi bắt đầu aGI-GvHD giảm đáng kể biểu hiện calprotectin niêm mạc (S100A8, p=0.001; S100A9, p=0.01). Kết quả này ngụ ý rằng sự di chuyển vi khuẩn hoặc tín hiệu do hệ vi sinh gây ra đóng góp vào việc cảm ứng calprotectin và viêm niêm mạc.
Mô hình biểu hiện cụ thể theo vị trí: Biểu hiện calprotectin cơ bản cao hơn trong ruột già dưới điều kiện cân bằng (p=0.001). Tuy nhiên, trong trường hợp aGI-GvHD nặng, sự tăng biểu hiện calprotectin cao hơn bất thường trong ruột non, cho thấy đáp ứng miễn dịch niêm mạc khu vực khác nhau.
Giá trị tiên lượng: Biểu hiện mRNA calprotectin niêm mạc cao có liên quan đến tỷ lệ tử vong liên quan đến cấy ghép tăng, nhấn mạnh khả năng hữu ích của nó như một dấu ấn sinh học tiên lượng có thể hướng dẫn phân loại rủi ro lâm sàng.
Bình luận chuyên gia
Các kết quả này đặt calprotectin niêm mạc như một dấu ấn sinh học mạnh mẽ phản ánh viêm ruột do bạch cầu trung tính và kích hoạt thụ thể miễn dịch bẩm sinh trong aGI-GvHD. Mối tương quan chặt chẽ với TLR4 và TLR2 cho thấy có liên kết cơ chế liên quan đến sự di chuyển vi khuẩn và tín hiệu miễn dịch bẩm sinh đóng góp vào tổn thương mô. Sự điều chỉnh biểu hiện calprotectin bằng kháng sinh làm nổi bật sự tương tác giữa hệ vi sinh ruột và đáp ứng miễn dịch của chủ, có thể là mục tiêu điều trị. Lâm sàng, đo calprotectin niêm mạc thông qua sinh thiết có thể bổ sung cho các công cụ chẩn đoán hiện có để phân loại bệnh tốt hơn và dự đoán kết quả.
Hạn chế của nghiên cứu bao gồm sự phụ thuộc vào biểu hiện mRNA mà không có định lượng protein tương ứng trong các khoang mô, khả năng không đồng nhất trong việc lấy mẫu sinh thiết, và bản chất hồi cứu của việc phân tích tiếp xúc kháng sinh. Các nghiên cứu triển vọng trong tương lai xác nhận calprotectin protein mô như một dấu ấn sinh học và khám phá các chiến lược điều chỉnh hệ vi sinh là cần thiết.
Kết luận
Nghiên cứu dựa trên sinh thiết quy mô lớn này làm sáng tỏ vai trò quan trọng của calprotectin niêm mạc trong việc phản ánh mức độ aGI-GvHD và tác động tiên lượng của nó đối với tỷ lệ tử vong liên quan đến cấy ghép sau ASCT. Biểu hiện S100A8/S100A9 niêm mạc tăng cao phù hợp với sự xâm nhập bạch cầu trung tính và kích hoạt miễn dịch bẩm sinh do TLR, làm nền tảng cho trục bệnh sinh lý học liên quan đến sự di chuyển vi khuẩn. Tác dụng ức chế của kháng sinh trên calprotectin nhấn mạnh ảnh hưởng của hệ vi sinh đến hoạt động bệnh. Tổng thể, những hiểu biết này hỗ trợ khả năng của calprotectin như một dấu ấn sinh học mô để cải thiện chẩn đoán, phân loại rủi ro, và có thể hướng dẫn các can thiệp nhắm mục tiêu hệ vi sinh trong quản lý aGI-GvHD.
Tài trợ và ClinicalTrials.gov
Nghiên cứu tham chiếu của Gurer Kluge et al. được công bố trên tạp chí Blood, không có tuyên bố tài trợ cụ thể trong phần tóm tắt. Không có số đăng ký ClinicalTrials.gov được đề cập.
Tham khảo
1. Gurer Kluge EE, Meedt E, Feicht J, et al. Mucosal calprotectin is associated with severity of aGI-GVHD and poor outcomes after allogeneic stem cell transplantation. Blood. 2025 Oct 1;blood.2025029402. doi: 10.1182/blood.2025029402. Epub ahead of print. PMID: 41032750.
2. Ferrara JLM, Levine JE, Reddy P, Holler E. Graft-versus-host disease. Lancet. 2009 May 2;373(9674):1550-61. doi:10.1016/S0140-6736(09)60237-3.
3. Hruz P, Schmid C, Gorgun G, et al. Fecal calprotectin predicts gastrointestinal graft-versus-host disease after allogeneic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2011 Mar;17(3):447-52. doi: 10.1016/j.bbmt.2010.10.028.
4. Tanaka I, Sawa Y, Yasukawa M, et al. Association of microbiota and Toll-like receptors in GVHD. Front Immunol. 2018;9:2914. doi: 10.3389/fimmu.2018.02914.
