Tổng quan
- HTD1801, một chất điều hòa chuyển hóa chống viêm trên trục ruột-gan, đã làm giảm đáng kể HbA1c ở bệnh nhân tiểu đường tuýp 2 không kiểm soát tốt bằng chế độ ăn uống và tập luyện.
- Các giảm HbA1c phụ thuộc liều được đi kèm với cải thiện glucose huyết thanh nhanh, hồ sơ lipid và các dấu hiệu tổn thương gan.
- Điều trị an toàn, dễ dung nạp và hỗ trợ lựa chọn điều trị uống giải quyết tiểu đường và các bệnh lý chuyển hóa liên quan.
Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh tật
Bệnh tiểu đường tuýp 2 (T2D) là một rối loạn chuyển hóa mãn tính chủ yếu được đặc trưng bởi tăng đường huyết do đề kháng insulin và suy giảm chức năng tế bào beta tiến triển. Mặc dù có nhiều liệu pháp sẵn có nhắm vào đường huyết, ít liệu pháp nào nhắm toàn diện vào môi trường chuyển hóa và viêm mà góp phần vào sự tiến triển của T2D và các bệnh lý liên quan như bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD), bệnh tim mạch và viêm hệ thống. Việc quản lý hiệu quả do đó yêu cầu các tác nhân có thể điều chỉnh đường huyết cùng với sức khỏe gan và tim mạch.
Berberine, một alcaloid có nguồn gốc từ thực vật, có tác dụng hạ glucose và điều chỉnh lipid nhưng gặp hạn chế về khả dụng sinh học. Ursodeoxycholate, một dẫn xuất axit mật, có tính bảo vệ gan. Berberine ursodeoxycholate (HTD1801) là một sự kết hợp mới hoạt động như một chất điều hòa chuyển hóa chống viêm trên trục ruột-gan được thiết kế để giải quyết các rối loạn chuyển hóa cốt lõi trong T2D ngoài việc điều chỉnh đường huyết.
Thiết kế nghiên cứu
Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, đối chứng giả dược, mù đôi giai đoạn 2 này được thực hiện tại nhiều trung tâm ở Trung Quốc từ tháng 3 năm 2022 đến tháng 1 năm 2023.
Nghiên cứu đã tuyển chọn 113 bệnh nhân trưởng thành mắc T2D không kiểm soát tốt sau ít nhất 8 tuần chế độ ăn uống và tập luyện (HbA1c 7.0% đến 10.5%, glucose huyết thanh nhanh [FPG] <250.5 mg/dL). Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên 1:1:1 để nhận giả dược (n=38), HTD1801 500 mg hai lần mỗi ngày (n=37), hoặc HTD1801 1000 mg hai lần mỗi ngày (n=38) uống trong 12 tuần.
Điểm cuối chính là sự thay đổi HbA1c từ cơ bản đến 12 tuần, được phân tích bằng mô hình hiệu ứng hỗn hợp cho các phép đo lặp lại. Các điểm cuối thứ cấp bao gồm glucose huyết thanh nhanh, các thông số lipid, các dấu hiệu tổn thương gan và đánh giá an toàn.
Kết quả chính
Các đặc điểm cơ bản cân đối giữa các nhóm: tuổi trung bình 54.3 năm, 63.7% nam, HbA1c cơ bản trung bình 8.2%, chỉ số khối cơ thể 25.5 kg/m2, và FPG trung bình 160.7 mg/dL.
1. Điều chỉnh đường huyết:
- HTD1801 gây ra các giảm HbA1c phụ thuộc liều đáng kể sau 12 tuần so với giả dược:
- Nhóm 500 mg: Sự khác biệt trung bình -0.4% (KTC 95%, -0.79% đến -0.03%; P=0.04)
- Nhóm 1000 mg: Sự khác biệt trung bình -0.7% (KTC 95%, -1.10% đến -0.35%; P<0.001)
- Các giảm trung bình glucose huyết thanh nhanh tương ứng được quan sát: -13.0 mg/dL và -18.4 mg/dL trong nhóm 500 mg và 1000 mg, tương ứng.
2. Thông số lipid và gan:
- Nhóm 1000 mg cho thấy giảm cholesterol toàn phần và triglyceride.
- Các dấu hiệu tổn thương gan (ví dụ, transaminase alanine) cho thấy cải thiện, gợi ý tác dụng bảo vệ gan của HTD1801.
3. An toàn và khả năng dung nạp:
- HTD1801 dễ dung nạp; 97.3% người tham gia hoàn thành nghiên cứu.
- Các sự cố bất lợi nói chung nhẹ và xảy ra ở 52.2% bệnh nhân tổng cộng.
- Một sự cố bất lợi nghiêm trọng (chảy máu võng mạc) xảy ra ở nhóm 500 mg nhưng không liên quan đến điều trị.
- Không có trường hợp ngừng điều trị do sự cố bất lợi.
Bình luận chuyên gia
Cuộc điều tra về HTD1801 đại diện cho một bước tiến quan trọng hướng tới các liệu pháp giải quyết bản chất đa yếu tố của T2D. Sự kết hợp này nhắm vào viêm chuyển hóa trên trục ruột-gan đồng thời mang lại những cải thiện đường huyết vừa phải nhưng có ý nghĩa lâm sàng. Các giảm HbA1c và FPG phụ thuộc liều song hành với lợi ích trong thông số lipid và dấu hiệu tổn thương gan, có thể chuyển thành cải thiện kết quả lâu dài.
Hạn chế bao gồm thời gian 12 tuần tương đối ngắn và một vùng địa lý duy nhất. Đối tượng nghiên cứu có HbA1c tăng vừa phải và chỉ số BMI bình thường đến hơi tăng, hạn chế việc ngoại suy sang các đối tượng tiên tiến hơn hoặc béo phì. Các thử nghiệm giai đoạn 3 đang diễn ra sẽ làm rõ hiệu quả, an toàn và lợi ích tim mạch lâu dài.
Về mặt sinh học, tác động kép của HTD1801 lên tín hiệu chuyển hóa ruột và viêm gan có thể khôi phục sự cân bằng chuyển hóa, một cơ chế khác biệt so với các thuốc hạ glucose cổ điển. Điều này cung cấp một chiến lược bổ sung tiềm năng bên cạnh các liệu pháp hiện có.
Kết luận
Tóm lại, berberine ursodeoxycholate (HTD1801) cho thấy hứa hẹn như một liệu pháp uống cho bệnh tiểu đường tuýp 2 không chỉ cải thiện đường huyết mà còn cải thiện các thông số tim mạch và gan. Hồ sơ an toàn thuận lợi và các lợi ích chuyển hóa đáng kể hỗ trợ phát triển thêm trong các thử nghiệm lớn và dài hạn hơn. HTD1801 có thể trở thành một lựa chọn điều trị sáng tạo giải quyết cả tăng đường huyết và viêm chuyển hóa cốt lõi của T2D và các bệnh lý liên quan.
Tài liệu tham khảo
Ji L, Ma J, Ma Y, Cheng Z, Gan S, Yuan G, Liu D, Li S, Liu Y, Xue X, Bai J, Wang K, Cai H, Li S, Liu K, Yu M, Liu L. Berberine Ursodeoxycholate for the Treatment of Type 2 Diabetes: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2025 Mar 3;8(3):e2462185. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2024.62185. PMID: 40029660; PMCID: PMC11877176.
