Những điểm nổi bật
– Trong phân tích giữa kỳ được chỉ định trước của thử nghiệm giai đoạn 3 ORIGIN, atacicept đã giảm 45,7% tỷ lệ protein niệu trên creatinin trong nước tiểu 24 giờ (UPCR) so với 6,8% ở nhóm giả dược sau 36 tuần (hiệu ứng chênh lệch giữa các nhóm là 41,8 điểm phần trăm; khoảng tin cậy 95%, 28,9–52,3; p < 0,001).
– Ba tác nhân đang được nghiên cứu khác—sibeprenlimab, cemdisiran và felzartamab—đã báo cáo dữ liệu giai đoạn 2 cho thấy hiệu ứng kháng protein niệu đáng kể, nhưng dữ liệu này nhỏ hơn, có thời gian biến đổi và chưa cung cấp bằng chứng quyết định về kết quả thận hoặc an toàn dài hạn.
Nền tảng và gánh nặng bệnh tật
Bệnh thận IgA (IgAN) là bệnh viêm cầu thận nguyên phát phổ biến nhất trên thế giới và vẫn là nguyên nhân hàng đầu gây suy thận tiến triển. Bệnh này do sản xuất IgA1 thiếu galactose, hình thành tự kháng thể và lắng đọng phức hợp miễn dịch chứa IgA trong mô kẽ, dẫn đến tổn thương cầu thận. Protein niệu là yếu tố nguy cơ chính có thể điều chỉnh cho sự tiến triển; việc giảm protein niệu liên quan đến tốc độ giảm eGFR chậm hơn và nguy cơ suy thận thấp hơn. Tuy nhiên, nhiều bệnh nhân vẫn ở mức nguy cơ cao mặc dù đã được chăm sóc hỗ trợ tối ưu bao gồm chặn hệ renin–angiotensin, kiểm soát huyết áp và ngày càng sử dụng chất ức chế SGLT2 và biện pháp lối sống. Do đó, có nhu cầu cấp bách đối với các liệu pháp điều chỉnh bệnh nhằm giải quyết các yếu tố miễn dịch cơ bản ở bệnh nhân có nguy cơ cao.
Thiết kế nghiên cứu và can thiệp
Bốn thử nghiệm lâm sàng gần đây đã đánh giá các phương pháp sinh học khác nhau ở bệnh nhân có IgAN có nguy cơ cao được xác nhận qua sinh thiết và đang được điều trị theo tiêu chuẩn:
- Atacicept (giai đoạn 3, mù đôi, ngẫu nhiên, giả dược; ORIGIN): protein fusion TACI–Fc ức chế BAFF và APRIL; atacicept 150 mg tiêm dưới da hàng tuần so với giả dược. Điểm cuối chính: tỷ lệ thay đổi UPCR trong 24 giờ sau 36 tuần. (Phân tích giữa kỳ n=203).
- Sibeprenlimab (giai đoạn 2, mù đôi, ngẫu nhiên, giả dược): tiêm tĩnh mạch sibeprenlimab 2, 4, hoặc 8 mg/kg hàng tháng trong 12 tháng so với giả dược. Điểm cuối chính: thay đổi log–transformed UPCR trong 24 giờ sau 12 tháng (n=155 được ngẫu nhiên hóa qua bốn nhóm).
- Cemdisiran (giai đoạn 2, mù đôi, ngẫu nhiên 2:1): tiêm dưới da cemdisiran 600 mg mỗi 4 tuần so với giả dược trong 36 tuần trên nền tảng chăm sóc tiêu chuẩn. Điểm cuối chính: tỷ lệ thay đổi UPCR trong 24 giờ sau 32 tuần (n=31 được ngẫu nhiên hóa).
- Felzartamab (giai đoạn 2a, ngẫu nhiên, mù đôi, phần 1 kiểm soát giả dược và phần 2 mở nhãn): nhiều lịch tiêm tĩnh mạch trong 6 tháng; điểm cuối chính thay đổi UPCR sau 9 tháng; theo dõi lâu hơn đánh giá tính bền vững đến 24 tháng trong phần 1 (các nhóm nhỏ).
Kết quả chính — tóm tắt so sánh
Bảng sau đây tóm tắt các kết quả hiệu quả chính và tín hiệu an toàn quan trọng được báo cáo trong mỗi thử nghiệm (dữ liệu được lấy từ các báo cáo thử nghiệm đã công bố và phân tích giữa kỳ được chỉ định trước được trích dẫn trong các tài liệu tham khảo):
| Tác nhân (Giai đoạn) | Cơ chế (như được báo cáo) | Mẫu (được báo cáo) | Kết quả hiệu quả chính (thời điểm) | Hiệu ứng eGFR | Tín hiệu an toàn | ID Thử nghiệm / Tài trợ |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Atacicept (Giai đoạn 3, ORIGIN) | Protein fusion TACI–Fc; ức chế BAFF và APRIL | Phân tích giữa kỳ n = 203 (atacicept 106; giả dược 97) | Giảm UPCR trong 24 giờ sau 36 tuần: 45,7% (atacicept) so với 6,8% (giả dược); hiệu ứng chênh lệch giữa các nhóm là 41,8 điểm phần trăm (khoảng tin cậy 95%, 28,9–52,3); p < 0,001 | Không được báo cáo trong phân tích giữa kỳ protein niệu chính (an toàn và chức năng thận được đánh giá) | Tác dụng phụ ở 59,3% (atacicept) so với 50,0% (giả dược); chủ yếu nhẹ–trung bình | NCT04716231; được tài trợ bởi Vera Therapeutics |
| Sibeprenlimab (Giai đoạn 2, ENVISION) | Sinh học đơn dòng đang được nghiên cứu (cơ chế không được chỉ định trong tóm tắt được cung cấp) | n = 155 (38, 41, 38 nhóm liều hoạt động; 38 giả dược) | Giảm trung bình geometric UPCR trong 24 giờ sau 12 tháng: 47,2±8,2% (2 mg/kg), 58,8±6,1% (4 mg/kg), 62,0±5,7% (8 mg/kg) so với 20,0±12,6% (giả dược) | Giảm trung bình least-squares eGFR sau 12 tháng: −2,7±1,8 (2 mg), 0,2±1,7 (4 mg), −1,5±1,8 ml/phút/1,73 m2 (8 mg) so với −7,4±1,8 ml/phút/1,73 m2 (giả dược) | Tác dụng phụ 78,6% tổng hợp hoạt động so với 71,1% giả dược; hồ sơ an toàn tương tự giữa các nhóm | NCT04287985; được tài trợ bởi Visterra |
| Cemdisiran (Giai đoạn 2) | Thuốc điều trị RNA can thiệp giảm sản xuất C5 gan (được báo cáo bởi các tác giả) | n = 31 (cemdisiran 22; giả dược 9) | Thay đổi trung bình geometric UPCR trong 24 giờ sau 32 tuần điều chỉnh giả dược: −37,4% (cemdisiran so với giả dược); UPCR tức thì nhất quán (−45,8%) | Không được nhấn mạnh; các kết quả chính tập trung vào UPCR và C5 huyết thanh | Hầu hết tác dụng phụ nhẹ/trung bình; phản ứng tại chỗ tiêm phổ biến (41%); giảm lớn C5 huyết thanh (~−99%) | Clin J Am Soc Nephrol 2024; chi tiết thử nghiệm được tài trợ bởi các nhà nghiên cứu/cộng tác viên như được liệt kê |
| Felzartamab (Giai đoạn 2a) | Sinh học đơn dòng đang được nghiên cứu nhắm vào dòng tế bào B/tế bào tương bì (loại cơ chế phù hợp với việc nhắm vào tế bào tương bì trong báo cáo đã công bố) | Phần 1: giả dược n=12; các nhóm felzartamab n=12, 11, 13; Phần 2: n=6 (mở nhãn) | Thay đổi trung bình least-squares UPCR sau 9 tháng: giả dược −5,7%; 2 liều −12,5%; 5 liều −12,8%; 9 liều −29,5%; phần 2 −44,8%. Giảm bền vững sau 24 tháng trong nhóm 9 liều (~−44,5%) | Giảm trung bình eGFR nhỏ hơn với felzartamab so với giả dược qua theo dõi | Tác dụng phụ chủ yếu cấp 1–2; hồ sơ an toàn phù hợp với các quan sát trước đây | Kidney Int. 2025; các nhóm nhỏ, theo dõi lâu hơn được báo cáo |
Giải thích kết quả
Trong các thử nghiệm này, tín hiệu là nhất quán: nhắm vào các đường dẫn miễn dịch liên quan đến IgAN có thể tạo ra giảm đáng kể và đôi khi nhanh chóng protein niệu. Mức độ giảm protein niệu được báo cáo với atacicept trong phân tích giữa kỳ giai đoạn 3 (≈46% giảm trung bình geometric) tương đương hoặc lớn hơn so với các nhóm hoạt động của các thử nghiệm giai đoạn 2 về sibeprenlimab, cemdisiran và felzartamab. Đặc biệt, sibeprenlimab và felzartamab đã báo cáo giảm bền vững protein niệu kéo dài từ 12–24 tháng trong một số nhóm, và cemdisiran đã tạo ra giảm lớn C5 huyết thanh (nhất quán với hiệu ứng dược lý động) và giảm UPCR có ý nghĩa lâm sàng sau 32 tuần.
Tuy nhiên, có một số lưu ý quan trọng:
- Phần lớn các thử nghiệm giai đoạn 2 nhỏ và có thể bị ảnh hưởng bởi các hiệu ứng lựa chọn, hồi quy về giá trị trung bình và mất cân xứng ảnh hưởng đến kết quả protein niệu; cần xác nhận trong các thử nghiệm ngẫu nhiên lớn hơn.
- Giảm protein niệu là một thay thế được chấp nhận cho sự tiến triển của bệnh trong IgAN, nhưng nó không tương đương với việc chứng minh bảo tồn chức năng thận hoặc giảm các điểm cuối cứng như giảm eGFR kéo dài hoặc suy thận. Dữ liệu atacicept là phân tích giữa kỳ của một thử nghiệm giai đoạn 3; kết quả đầy đủ của thử nghiệm và kết quả thận dài hạn là cần thiết.
- Các thử nghiệm khác nhau sử dụng các thời gian, liều lượng và điểm cuối khác nhau (24 giờ so với UPCR tức thì; tháng 9, 12, 32, 36), điều này làm phức tạp việc so sánh trực tiếp.
- Hồ sơ an toàn sẽ là yếu tố quan trọng cho việc áp dụng lâm sàng. Nhắm vào các đường dẫn tế bào B, tế bào tương bì hoặc bổ thể mang rủi ro lý thuyết và quan sát (nhiễm trùng, hypogammaglobulinemia, suy giảm đáp ứng vắc-xin, phản ứng truyền/điều trị). Các sự cố nghiêm trọng không nổi bật trong các báo cáo này, nhưng các nghiên cứu lớn hơn và dài hơn là cần thiết để ước tính các rủi ro hiếm gặp hoặc chậm.
Xem xét cơ chế và chuyển đổi
Atacicept ức chế BAFF và APRIL — các cytokine trung tâm cho sự sống còn của tế bào B và sự phân biệt tế bào tương bì — cung cấp khả năng sinh học để giảm sản xuất IgA và giảm hình thành phức hợp miễn dịch gây bệnh. Cemdisiran, một tác nhân can thiệp RNA, đã giảm rõ rệt C5 huyết thanh, ám chỉ ức chế bổ thể cuối cùng là cách tiếp cận điều trị khác để ngắt sự tổn thương cầu thận do bổ thể gây ra trong IgAN. Sự giảm bền vững protein niệu của felzartamab nhất quán với việc nhắm vào tế bào tương bì, có thể giảm sản xuất tự kháng thể IgA gây bệnh. Cơ chế của sibeprenlimab không được chỉ định trong tóm tắt được cung cấp, nhưng hiệu ứng của nó đối với protein niệu và eGFR tương đối được bảo tồn gợi ý hoạt động trên các yếu tố gây bệnh trong IgAN.
Bình luận chuyên gia và hạn chế
Các chuyên gia hàng đầu trong lĩnh vực IgAN có thể coi kết quả giai đoạn 3 giữa kỳ của atacicept là một bằng chứng quan trọng rằng ức chế đường dẫn BAFF/APRIL có thể giảm đáng kể protein niệu ở bệnh nhân có nguy cơ cao. Tuy nhiên, cộng đồng sẽ theo dõi các kết quả giai đoạn 3 đầy đủ bao gồm các quỹ đạo eGFR kéo dài, tỷ lệ phục hồi lâm sàng, an toàn (đặc biệt là nhiễm trùng và thay đổi immunoglobulin) và hiệu ứng nhóm phụ (ví dụ, protein niệu cơ bản, đặc điểm mô học, thuốc phối hợp).
Các hạn chế chính trong chương trình bao gồm sự biến đổi về kích thước và thời gian thử nghiệm, sự phụ thuộc vào protein niệu như kết quả chính cho các thử nghiệm giai đoạn 2, và dữ liệu hạn chế về bảo vệ thận dài hạn và an toàn. Các dấu hiệu sinh học (ví dụ, glycosylation IgA1 huyết thanh, các dấu hiệu kích hoạt bổ thể) và tương quan mô học sẽ quan trọng để hiểu bệnh nhân nào được hưởng lợi nhiều nhất và tinh chỉnh lựa chọn bệnh nhân.
Nhận định lâm sàng và hướng đi trong tương lai
Nếu kết quả giai đoạn 3 cuối cùng của atacicept xác nhận một hiệu ứng kháng protein niệu bền vững với an toàn chấp nhận được và chứng minh bảo tồn eGFR hoặc giảm nguy cơ sự kiện suy thận, atacicept có thể trở thành liệu pháp sinh học được phê duyệt đầu tiên cho IgAN điều chỉnh tín hiệu BAFF/APRIL. Các tín hiệu giai đoạn 2 từ sibeprenlimab, cemdisiran và felzartamab là hứa hẹn và xứng đáng tiến hành các thử nghiệm lớn hơn, dài hơn tập trung vào kết quả thận và giám sát an toàn vững chắc.
Thực tế, có một số câu hỏi cần trả lời trước khi sử dụng thường xuyên: bệnh nhân nào (mức độ protein niệu, nguy cơ mô học, tiền sử ức chế miễn dịch) được hưởng lợi nhiều nhất; liệu sự kết hợp với các liệu pháp hiện có (chất ức chế SGLT2, chặn hệ renin–angiotensin) có thêm hoặc dư thừa; thời gian điều trị tối ưu và chiến lược tái điều trị; và các biện pháp tiêm phòng hoặc dự phòng để giảm thiểu nguy cơ nhiễm trùng.
Kết luận
Các thử nghiệm gần đây cho thấy nhắm vào sinh học tế bào B/tế bào tương bì và bổ thể có thể tạo ra giảm đáng kể protein niệu trong bệnh thận IgA. Kết quả giai đoạn 3 giữa kỳ của atacicept là bằng chứng tiến bộ nhất đến nay, cho thấy hiệu ứng kháng protein niệu mạnh mẽ sau 36 tuần. Các thử nghiệm nhỏ giai đoạn 2 của sibeprenlimab, cemdisiran và felzartamab cũng báo cáo giảm đáng kể protein niệu và, trong một số trường hợp, phản ứng bền vững. Ngành này hiện cần kết quả đầy đủ giai đoạn 3, theo dõi lâu hơn về chức năng thận và an toàn, và các nghiên cứu so sánh để xác định các tác nhân tối ưu, lựa chọn bệnh nhân và các thuật toán điều trị.
Tài trợ và clinicaltrials.gov
Atacicept ORIGIN giai đoạn 3: Được tài trợ bởi Vera Therapeutics; Số ClinicalTrials.gov NCT04716231 (như được báo cáo trong bài viết NEJM).
Sibeprenlimab ENVISION giai đoạn 2: Được tài trợ bởi Visterra; Số ClinicalTrials.gov NCT04287985; EudraCT 2019–002531–29 (như được báo cáo).
Cemdisiran giai đoạn 2: Được báo cáo trong Clin J Am Soc Nephrol 2024; tài trợ và các ID thử nghiệm được cung cấp trong báo cáo đã công bố được tham chiếu bên dưới.
Felzartamab giai đoạn 2a: Được báo cáo trong Kidney International 2025; chi tiết về tài trợ và đăng ký thử nghiệm được cung cấp trong bản công bố.
Tài liệu tham khảo
1. Lafayette R, Barbour SJ, Brenner RM, et al. A Phase 3 Trial of Atacicept in Patients with IgA Nephropathy. N Engl J Med. 2025 Nov 6. doi: 10.1056/NEJMoa2510198. Epub ahead of print. PMID: 41196369.
2. Mathur M, Barratt J, Chacko B, et al.; ENVISION Trial Investigators Group. A Phase 2 Trial of Sibeprenlimab in Patients with IgA Nephropathy. N Engl J Med. 2024 Jan 4;390(1):20–31. doi: 10.1056/NEJMoa2305635. PMID: 37916620.
3. Barratt J, Liew A, Yeo SC, et al. Phase 2 Trial of Cemdisiran in Adult Patients with IgA Nephropathy: A Randomized Controlled Trial. Clin J Am Soc Nephrol. 2024 Apr 1;19(4):452–462. doi: 10.2215/CJN.0000000000000384. PMID: 38214599; PMCID: PMC11020434.
4. Floege J, Lafayette R, Barratt J, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2a study assessing the efficacy and safety of felzartamab for IgA nephropathy. Kidney Int. 2025 Oct;108(4):695–706. doi: 10.1016/j.kint.2025.05.028. PMID: 40581166.
Ghi chú của tác giả
Bài viết này tổng hợp kết quả giữa kỳ và đã công bố từ các thử nghiệm về atacicept, sibeprenlimab, cemdisiran và felzartamab trong bệnh thận IgA. Các số liệu và ID thử nghiệm được báo cáo như được trình bày trong các công bố gốc được trích dẫn ở trên.
