Nhấn mạnh
- Tình trạng mang gen APOE4 làm tăng tác động của các chỉ số sinh học máu liên quan đến thoái hóa thần kinh—tau tổng, chuỗi nhẹ neurofilament, và GFAP—đối với sự suy giảm nhận thức ở người lớn tuổi không mắc bệnh mất trí nhớ.
- Một nghiên cứu đa dân tộc triển vọng kéo dài 20 năm đã chứng minh rằng những người mang gen APOE4 thể hiện sự suy giảm nhận thức nhanh hơn đáng kể liên quan đến mức độ chỉ số sinh học huyết thanh tăng cao so với những người không mang gen này.
- Những phát hiện này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc bao gồm các dấu hiệu di truyền dễ mắc bệnh như APOE4 trong các nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng nhắm vào thoái hóa thần kinh và lão hóa nhận thức.
Nền tảng nghiên cứu
Gen apolipoprotein E epsilon 4 (APOE4) là một yếu tố nguy cơ di truyền được xác định rõ ràng cho bệnh Alzheimer khởi phát muộn (AD) và sự suy giảm nhận thức liên quan. Tuy nhiên, vai trò chính xác của APOE4 trong việc điều chỉnh mối quan hệ giữa các quá trình thoái hóa thần kinh và xu hướng nhận thức trong dân số già vẫn chưa được hiểu rõ, đặc biệt là trong các nhóm dân cư đa dạng không có bệnh mất trí nhớ từ đầu. Các chỉ số sinh học dựa trên máu phản ánh thoái hóa thần kinh, tổn thương trục thần kinh, và viêm não, như tau tổng (t-tau), chuỗi nhẹ neurofilament (NfL), và protein sợi giao chất (GFAP), đã xuất hiện như những công cụ hứa hẹn để phát hiện tổn thương thần kinh và phản ứng giao chất đang diễn ra trước khi có mất trí nhớ lâm sàng. Các nghiên cứu dân số hiện tại thường thiếu dữ liệu tương tác giữa chỉ số sinh học và di truyền trong khung thời gian dài hạn và ít đại diện cho người cao tuổi đa chủng tộc. Vì vậy, nghiên cứu này giải quyết một khoảng cách quan trọng bằng cách kiểm tra xem APOE4 có ảnh hưởng đến mối liên hệ giữa các chỉ số sinh học thoái hóa thần kinh trong huyết thanh và sự suy giảm nhận thức trong hai thập kỷ ở một mẫu đa dân tộc từ Dự án Sức khỏe và Lão hóa Chicago (CHAP).
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu này tận dụng dữ liệu từ CHAP, một nghiên cứu dân số dựa trên cộng đồng kéo dài nhiều năm bắt đầu vào năm 1993 ở phía Nam Chicago. Nhóm nghiên cứu bao gồm 1038 người lớn sống trong cộng đồng, có độ tuổi trung bình khoảng 77 tuổi (trung bình 77.1 ± 5.9) tại thời điểm ban đầu, không mắc bệnh mất trí nhớ, bao gồm 59.2% người da đen và 40.8% người da trắng, và 62.7% nữ. Tình trạng mang gen APOE4 được xác định di truyền tại thời điểm ban đầu. Nồng độ tau tổng, NfL, và GFAP trong huyết thanh được định lượng sử dụng nền tảng Quanterix Neuroplex nhạy cảm cao. Chức năng nhận thức được đánh giá lặp đi lặp lại trong nhiều đợt theo dõi trong vòng tối đa 20 năm, sử dụng các bộ thử nghiệm tâm lý học toàn diện được tổng hợp thành điểm nhận thức toàn cầu. Các mô hình hồi quy hiệu ứng hỗn hợp điều chỉnh cho các biến nhân khẩu học (tuổi, giới tính, chủng tộc, giáo dục) và các tình trạng sức khỏe mãn tính đánh giá sự tương tác giữa tình trạng APOE4 và mức độ chỉ số sinh học đối với xu hướng suy giảm nhận thức.
Các kết quả chính
Trong mẫu, 33.0% là những người mang gen APOE4. Mức độ chỉ số sinh học thoái hóa thần kinh tăng cao có liên quan đến sự suy giảm nhận thức nhanh hơn đặc biệt ở những người mang gen APOE4:
– Đối với mỗi đơn vị log10 tăng lên của tau tổng, những người mang gen APOE4 thể hiện sự suy giảm nhận thức hàng năm nhanh hơn với hệ số beta (β) là -0.03 (ĐK 0.02; P = .046) so với những người không mang gen.
– Tương tự, mức độ GFAP tăng cao tương ứng với tốc độ suy giảm nhận thức tăng lên ở những người mang gen APOE4 (β = -0.07 ± 0.03; P = .02).
– Đối với NfL, những người mang gen APOE4 ở phân vị giữa thể hiện sự suy giảm nhận thức nhanh hơn đáng kể (β = -0.04 ± 0.02; P = .006) so với những người không mang gen ở phân vị thấp. Xu hướng suy giảm nhận thức nhanh hơn cho những người mang gen APOE4 ở phân vị NfL cao nhất có mặt (β = -0.03 ± 0.02; P = .07) nhưng không đạt ý nghĩa thống kê.
Những phát hiện này cho thấy rằng sự hiện diện của APOE4 điều chỉnh tác động của các chỉ số sinh học thoái hóa thần kinh và giao chất đối với xu hướng nhận thức dài hạn. Đặc biệt, các mối liên hệ này vẫn vững chắc mặc dù đã điều chỉnh cho các yếu tố nhiễu bao gồm chủng tộc, giáo dục, và các bệnh mãn tính, do đó khẳng định sự điều chỉnh di truyền của thoái hóa thần kinh liên quan đến chỉ số sinh học.
Bình luận chuyên gia
Sự tương tác giữa kiểu gen APOE4 và các chỉ số như t-tau, NfL, và GFAP cung cấp thông tin về cơ chế hoạt động của cách rủi ro di truyền khiến cá nhân dễ bị thoái hóa thần kinh và suy giảm nhận thức nhanh hơn ngay cả ở giai đoạn tiền lâm sàng. Tau tổng là dấu hiệu của tổn thương tế bào thần kinh và bệnh lý sợi thần kinh, NfL phản ánh tổn thương trục thần kinh, và GFAP đánh dấu sự kích hoạt giao chất và viêm não. Hiệu ứng cộng hưởng được quan sát ở những người mang gen APOE4 cho thấy một mức độ dễ bị tổn thương cao hơn đối với các quá trình bệnh lý này. Bằng cách bao gồm một dân số đa chủng tộc, nghiên cứu này giải quyết một khoảng cách trong văn献,通常受到同质样本的限制，提高了其普遍性。
限制包括依赖于单个基线时间点测量的血清生物标志物水平，这可能无法捕捉随时间变化的动态神经退行性变化。此外，虽然认知综合评分很有价值，但临床诊断和特定痴呆症的差异进展未得到充分阐述。未来的研究结合神经影像学和纵向生物标志物测量可以进一步阐明时间动态。
结论
这项长期多民族队列研究明确显示，APOE4携带者状态显著增强了升高的血液神经退行性生物标志物与社区居住无基线痴呆的老年人大脑认知衰退之间的关联。在研究和临床试验中纳入APOE4基因型对于适当分层风险、解释生物标志物结果以及开发个性化干预措施以减轻神经退行性进展至关重要。这些见解为早期检测策略提供了有价值的指导，并突显了血液生物标志物与遗传谱型结合在改变衰老大脑健康评估方面的潜力。
资金和支持
芝加哥健康与老龄化项目（CHAP）得到了国家老龄研究所和其他联邦资助机构的资助。这项观察性研究不涉及临床试验注册号。
参考文献
Ng TKS, Beck T, Boyle P, Dhana K, Desai P, Evans DA, Rajan KB. 社区居住老年人中的APOE4、血液神经退行性生物标志物和认知衰退。JAMA Netw Open. 2025年5月1日；8(5):e258903。doi: 10.1001/jamanetworkopen.2025.8903. PubMed PMID: 40332937; PMCID: PMC12059971。
附加文献：
– Jack CR Jr, 等。NIA-AA研究框架：阿尔茨海默病的生物学定义。Alzheimers Dement. 2018;14(4):535–562。
– Hampel H, 等。阿尔茨海默病的血液生物标志物：绘制通往临床的道路图。Nat Rev Neurol. 2018;14(11):639–652。
