Giới thiệu: Nhu cầu chưa được đáp ứng trong u mô mềm tiến triển
U mô mềm (STS) đại diện cho một nhóm các bệnh ác tính màng sụn đa dạng, bao gồm hơn 50 loại tổ chức học khác nhau. Trong khi bệnh tại chỗ thường được kiểm soát thông qua phẫu thuật cắt bỏ và xạ trị, STS tiến triển hoặc di căn vẫn là thách thức lâm sàng đáng kể. Trong nhiều thập kỷ, liệu pháp hệ thống tuyến một tiêu chuẩn đã tập trung vào các phác đồ dựa trên anthracycline, cụ thể là doxorubicin, hoặc đơn độc hoặc kết hợp với ifosfamide. Bất chấp những nỗ lực này, tuổi thọ trung bình của bệnh nhân mắc bệnh di căn đã lịch sử kéo dài từ 12 đến 18 tháng, với tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) thường không vượt quá 20 phần trăm trong dân số không được chọn lọc.
Việc tìm kiếm các chiến lược tuyến một hiệu quả hơn đã dẫn đến việc khám phá các liệu pháp đa mục tiêu. Sự hình thành mạch máu đóng vai trò quan trọng trong bệnh sinh và tiến triển của nhiều loại u mô mềm. Anlotinib, một chất ức chế kinase tyrosine đa mục tiêu mạnh mẽ đường uống, đã cho thấy hoạt tính đáng kể bằng cách ức chế các thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGFR 1-3), thụ thể yếu tố tăng trưởng sợi (FGFR 1-4), thụ thể yếu tố tăng trưởng tiểu cầu (PDGFR alpha và beta), và c-Kit. Trước đây được phê duyệt trong các tình huống sau tuyến, việc tích hợp anlotinib vào mô hình điều trị tuyến một, kết hợp với hóa trị truyền thống, đại diện cho sự tiến hóa hợp lý trong chăm sóc u mô mềm.
Thiết kế nghiên cứu: Chiến lược cảm ứng và duy trì đa phương thức
Thử nghiệm giai đoạn II đơn tay (ChiCTR2100054711) đã điều tra một chuỗi điều trị mới: cảm ứng cường độ cao với anlotinib cộng với anthracyclines và ifosfamide, sau đó là điều trị duy trì với anlotinib. Nghiên cứu đã tuyển dụng 52 bệnh nhân có u mô mềm tiến triển được xác nhận về mặt tổ chức học và chưa nhận bất kỳ liệu pháp hệ thống nào trước đó.
Giao thức giai đoạn cảm ứng
Bệnh nhân nhận từ bốn đến sáu chu kỳ liệu pháp kết hợp được thực hiện mỗi 21 ngày. Phác đồ bao gồm:
1. Anlotinib: 12 mg uống một lần mỗi ngày từ ngày 1 đến ngày 14 của mỗi chu kỳ.
2. Anthracyclines: Hoặc epirubicin (40 mg/m2 hàng ngày từ ngày 1-2) hoặc doxorubicin liposome (30 mg/m2 vào ngày 1). Lựa chọn anthracycline cho phép quyết định của bác sĩ, thường cân nhắc giữa hiệu quả và nguy cơ độc tính tim.
3. Ifosfamide: 2 g/m2 hàng ngày từ ngày 1 đến ngày 3, thường được sử dụng cùng mesna để ngăn ngừa viêm bàng quang chảy máu.
Giao thức giai đoạn duy trì
Sau khi hoàn thành các chu kỳ cảm ứng, bệnh nhân không biểu hiện tiến triển bệnh chuyển sang điều trị duy trì. Điều này bao gồm anlotinib đơn trị (12 mg hàng ngày, 2 tuần dùng/1 tuần nghỉ) cho đến khi tiến triển bệnh, độc tính không thể chấp nhận, hoặc tử vong. Điểm cuối chính là tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) theo tiêu chí RECIST v1.1, trong khi các điểm cuối phụ bao gồm tỷ lệ kiểm soát bệnh (DCR), thời gian sống không tiến triển (PFS), thời gian sống tổng thể (OS), và hồ sơ an toàn.
Kết quả hiệu quả: Vượt qua rào cản 30 phần trăm
Dữ liệu hiệu quả từ thử nghiệm này đặc biệt khích lệ trong bối cảnh các kết quả tuyến một lịch sử. Trong số 52 bệnh nhân đủ điều kiện, tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) đạt 30,8 phần trăm (KTC 95%, 18,7%-45,1%). Đây là cải thiện đáng kể so với ORR thường được quan sát thấy với anthracycline đơn trị hoặc thậm chí một số phác đồ hóa trị kép.
Kiểm soát bệnh và sống còn
Tỷ lệ kiểm soát bệnh (DCR) cao ở 82,7 phần trăm (KTC 95%, 69,7%-91,8%), cho thấy hầu hết bệnh nhân đều thu được một số lợi ích lâm sàng từ chuỗi cảm ứng-duy trì. Với thời gian theo dõi trung bình là 29,9 tháng (KTC 95%, 24,6-32,3), thời gian sống không tiến triển trung bình (PFS) là 6,2 tháng (KTC 95%, 2,6-11,2). Có lẽ quan trọng nhất, thời gian sống tổng thể trung bình (OS) chưa đạt được tại thời điểm cắt dữ liệu, với giới hạn dưới KTC 95% là 14,4 tháng. Các chỉ số sống còn này cho thấy việc thêm anlotinib có thể mang lại lợi ích bền vững vượt qua giai đoạn cảm ứng ban đầu.
Hồ sơ an toàn và khả năng dung nạp
Việc kết hợp chất ức chế kinase tyrosine đa mục tiêu với hóa trị nền tảng nặng tự nhiên gây ra lo ngại về độc tính tích lũy. Trong nghiên cứu này, các sự cố bất lợi liên quan đến điều trị (AE) của mọi mức độ xảy ra ở tất cả 52 bệnh nhân (100%). Tuy nhiên, phần lớn các AE này có thể quản lý thông qua chăm sóc hỗ trợ và điều chỉnh liều lượng.
Độc tính không phải máu
Các AE được báo cáo phổ biến nhất bao gồm buồn nôn (100%), mệt mỏi (86,5%), và giảm albumin (44,2%). Sự xuất hiện phổ biến của buồn nôn nhấn mạnh bản chất cường độ cao của nền tảng ifosfamide-anthracycline, đòi hỏi các giao thức chống nôn mạnh mẽ. Các AE phổ biến khác bao gồm giảm khẩu vị và các rối loạn chuyển hóa điển hình của liệu pháp ức chế kinase tyrosine.
Độc tính máu
Các AE mức độ 3 đến 4 chủ yếu là máu học, phù hợp với hồ sơ tác dụng phụ đã biết của ifosfamide và anthracycline. Các độc tính cao cấp phổ biến nhất bao gồm:
1. Thiếu máu (23,1%)
2. Giảm bạch cầu (17,3%)
3. Giảm tiểu cầu (9,6%)
Quan trọng, không có cái chết liên quan đến điều trị nào được báo cáo, cho thấy rằng mặc dù phác đồ là cường độ cao, nó an toàn cho việc sử dụng trong môi trường lâm sàng được kiểm soát với giám sát thích hợp.
Bình luận chuyên gia: Hiểu biết cơ chế và bối cảnh lâm sàng
Lý do để kết hợp anlotinib với hóa trị nằm ở khái niệm về chuẩn hóa mạch máu. Mức độ VEGF cao trong vi môi trường khối u dẫn đến mạch máu không có tổ chức, rò rỉ và áp suất cao, có thể thực sự cản trở việc đưa hóa trị độc tính vào. Bằng cách ức chế các đường dẫn VEGF và FGF, anlotinib có thể tạm thời chuẩn hóa mạch máu khối u, do đó cải thiện việc đưa và hiệu quả của epirubicin và ifosfamide. Ngoài ra, anlotinib có thể ức chế việc tuyển dụng các tế bào ức chế khối u myeloid, có thể tăng cường phản ứng miễn dịch của cơ thể.
So với thử nghiệm PALETTE nổi bật, đã thiết lập TKI pazopanib như tiêu chuẩn cho điều trị tuyến hai u mô mềm không phải mỡ, nghiên cứu này đưa chiến lược chống tạo mạch vào giai đoạn tuyến một. Mặc dù việc so sánh giữa các thử nghiệm là khó khăn, tỷ lệ ORR 30,8% trong thử nghiệm này cao hơn đáng kể so với tỷ lệ ORR 6% được quan sát thấy với pazopanib đơn trị trong thử nghiệm PALETTE, củng cố giá trị của sự kết hợp hóa trị-TKI trong bệnh nhân chưa được điều trị.
Một hạn chế của nghiên cứu là thiết kế đơn tay, loại trừ so sánh trực tiếp đầu đối đầu với doxorubicin tiêu chuẩn hoặc phác đồ AI (Adriamycin/Ifosfamide). Ngoài ra, việc bao gồm nhiều loại u mô mềm có nghĩa là cần phân tích nhóm nhỏ hơn để xác định xem có loại tổ chức học nào, như u mô mềm khớp gối hoặc u mô mềm phần mềm phế nang, phản ứng ưu tiên với sự kết hợp này hay không.
Kết luận: Một hướng mới cho chăm sóc u mô mềm
Thử nghiệm giai đoạn II của anlotinib cộng với anthracyclines và ifosfamide, sau đó là duy trì anlotinib, cho thấy sự cân bằng hiệu quả và an toàn hứa hẹn. Việc đạt được tỷ lệ ORR vượt quá 30 phần trăm và DCR hơn 80 phần trăm cung cấp tín hiệu mạnh mẽ rằng cách tiếp cận đa phương thức này có thể cải thiện kết quả cho bệnh nhân mắc u mô mềm tiến triển. Những phát hiện này biện minh cho việc khởi động các thử nghiệm ngẫu nhiên kiểm soát quy mô lớn hơn để xác định chắc chắn phác đồ này là một tiêu chuẩn chăm sóc tiềm năng mới trong giai đoạn tuyến một.
Quỹ tài trợ và thông tin thử nghiệm lâm sàng
Nghiên cứu này đã đăng ký tại Đăng ký Thử nghiệm Lâm sàng Trung Quốc với mã định danh ChiCTR2100054711. Quỹ tài trợ được cung cấp bởi Quỹ Khoa học Tự nhiên Quốc gia Trung Quốc và các khoản tài trợ nghiên cứu y tế tỉnh liên quan.
Tài liệu tham khảo
1. Zhao JK, Liu ZJ, Wang R, et al. First-line Anlotinib plus Anthracyclines and Ifosfamide Followed by Anlotinib Maintenance in Advanced Soft-Tissue Sarcoma: A Phase II Single-Arm Trial. Clin Cancer Res. 2026;32(1):76-82.
2. Van der Graaf WT, et al. Pazopanib for metastatic soft-tissue sarcoma (PALETTE): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2012;379(9829):1879-1886.
3. Judson I, et al. Doxorubicin alone versus intensified doxorubicin plus ifosfamide for first-line treatment of advanced or metastatic soft-tissue sarcoma: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15(4):415-423.
4. Chi Y, et al. Anlotinib for metastasis soft tissue sarcoma: A randomized, double-blind, placebo-controlled and multi-center clinical trial (ALTER0203). J Clin Oncol. 2018;36(15_suppl):11503.
