Những điểm nổi bật
– Phân tích meta dữ liệu cá nhân qua 114 thử nghiệm ngẫu nhiên (>270.000 người tham gia) cho thấy việc giảm tỷ lệ albumin niệu/creatinine (UACR) và thay đổi độ dốc GFR dự đoán rủi ro thất bại thận.
– Một giảm 30% UACR liên quan đến điều trị sau 6 tháng được liên kết với nguy cơ thấp hơn 19% về thất bại thận (khoảng tin cậy Bayesian 95% [BCI] 5-30%; trung vị R2 = 0.66).
– Hiệu quả điều trị đối với độ dốc tổng thể GFR sau 3 năm có mối tương quan rất mạnh với kết quả lâm sàng (trung vị R2 = 0.97; BCI 95% 0.82–1.00), trong khi độ dốc mãn tính (loại bỏ thay đổi sớm) chỉ dự đoán vừa phải (R2 = 0.55).
– Độ dốc tổng thể GFR trong 3 năm thể hiện hiệu suất thay thế nhất quán qua các mức độ bệnh và nguyên nhân, hỗ trợ việc sử dụng nó làm điểm cuối chính trong các thử nghiệm tiến triển CKD; sự thay đổi albumin niệu được hỗ trợ làm điểm cuối thay thế nhưng với khả năng dự đoán ở cấp độ thử nghiệm vừa phải.
Nền tảng và nhu cầu lâm sàng
Bệnh thận mãn tính (CKD) ảnh hưởng đến hàng trăm triệu người trên toàn thế giới và tiến triển thành thất bại thận cần lọc máu hoặc ghép thận ở một thiểu số đáng kể. Các thử nghiệm lâm sàng về CKD gặp khó khăn bởi thời gian diễn tiến dài của bệnh và tỷ lệ sự kiện tương đối thấp, khiến các điểm cuối cứng (thất bại thận, tăng gấp đôi creatinine huyết thanh kéo dài, hoặc GFR rất thấp kéo dài) không hiệu quả làm điểm cuối chính duy nhất cho nhiều nghiên cứu. Do đó, các điểm cuối thay thế đã được xác nhận có thể dự đoán đáng tin cậy các kết quả lâm sàng này có thể rút ngắn thời gian thử nghiệm, giảm kích thước mẫu và chi phí, và đẩy nhanh đánh giá các liệu pháp mới. Hai ứng cử viên thay thế là (1) thay đổi ngắn hạn trong albumin niệu (thường là UACR sau khoảng 6 tháng) và (2) thay đổi trong tỷ lệ lọc cầu thận ước tính (eGFR) được biểu thị bằng độ dốc GFR theo thời gian. Cần có xác nhận định lượng mạnh mẽ qua các can thiệp, quần thể, và mức độ bệnh khác nhau trước khi có sự chấp nhận rộng rãi từ các cơ quan quản lý và lâm sàng.
Thiết kế nghiên cứu và quần thể
Các kết luận được tóm tắt ở đây xuất phát từ ba phân tích meta dữ liệu cá nhân (IPD) bổ sung nhau, tổng hợp các thử nghiệm kiểm soát ngẫu nhiên (RCT) bao gồm một phạm vi rộng các nguyên nhân và can thiệp CKD.
Phân tích meta albumin niệu (Heerspink et al., Nat Med 2025)
Dữ liệu IPD từ 48 thử nghiệm ngẫu nhiên bao gồm 85.681 người tham gia đã được phân tích để liên kết hiệu quả điều trị đối với thay đổi UACR sau 6 tháng (được đo là thay đổi trung bình hình học và được biểu thị theo mỗi giảm 30%) với hiệu quả điều trị đối với điểm cuối lâm sàng tổng hợp (thất bại thận hoặc tăng gấp đôi creatinine huyết thanh). Các mô hình hồi quy meta-regression hiệu ứng hỗn hợp Bayesian cung cấp các mối liên hệ ở cấp độ thử nghiệm và ước lượng hệ số xác định (R2) để định lượng bao nhiêu phần biến giữa các thử nghiệm trong các kết quả lâm sàng được giải thích bởi thay đổi UACR.
Phân tích meta độ dốc GFR (Inker et al., Nat Med 2023)
Phân tích meta IPD này bao gồm 66 nghiên cứu với 186.312 người tham gia. Các nhà nghiên cứu đã tính hai chỉ số độ dốc GFR: (a) độ dốc tổng thể từ cơ bản đến 3 năm, và (b) độ dốc mãn tính bắt đầu từ 3 tháng (để loại bỏ thay đổi cấp tính sớm). Hiệu quả điều trị đối với độ dốc được liên kết với hiệu quả điều trị đối với điểm cuối lâm sàng tổng hợp (tăng gấp đôi creatinine huyết thanh, GFR <15 ml/phút/1.73 m2, hoặc thất bại thận với liệu pháp thay thế) sử dụng hồi quy meta-regression hiệu ứng hỗn hợp Bayesian qua tất cả các nghiên cứu và phân loại theo nhóm bệnh.
Sự thay đổi theo mức độ bệnh (Collier et al., CJASN 2023)
Sử dụng cùng một tập hợp 66 thử nghiệm, các mô hình meta-regression Bayesian đã kiểm tra xem hiệu suất thay thế của độ dốc GFR (tổng thể và mãn tính) có thay đổi theo các chỉ số mức độ bệnh không: GFR cơ bản (mỗi 10 ml/phút/1.73 m2), UACR cơ bản (mỗi tăng gấp đôi), và độ dốc mãn tính của nhóm đối chứng (là chỉ số tốc độ tiến triển). Các thuật ngữ tương tác được coi là đáng kể nếu khoảng tin cậy hậu nghiệm 95% loại trừ không.
Kết quả chính
Thay đổi albumin niệu và kết quả lâm sàng
Qua 48 thử nghiệm được tổng hợp, mỗi giảm 30% trung bình hình học UACR trong nhóm điều trị so với nhóm đối chứng sau 6 tháng được liên kết với nguy cơ thấp hơn trung bình 19% về thất bại thận hoặc tăng gấp đôi creatinine huyết thanh (hệ số nguy cơ ≈ 0.81; BCI 95% 0.70–0.95). Hệ số xác định (R2) trung vị ở cấp độ thử nghiệm là 0.66 (BCI 95% 0.06–0.98), cho thấy khoảng hai phần ba biến giữa các thử nghiệm trong các kết quả lâm sàng có thể được gán cho sự khác biệt trong thay đổi UACR, mặc dù các khoảng tin cậy rộng, phản ánh sự không chắc chắn qua các thử nghiệm.
Phân tích không tìm thấy bằng chứng rõ ràng rằng mối liên hệ giữa UACR và kết quả khác biệt đáng kể theo nguyên nhân CKD, hỗ trợ tính tổng quát hóa qua các nguyên nhân phổ biến của CKD.
Độ dốc GFR và kết quả lâm sàng
Hiệu quả điều trị đối với độ dốc tổng thể GFR sau 3 năm có mối liên hệ rất mạnh với hiệu quả đối với điểm cuối lâm sàng: trung vị R2 = 0.97 (BCI 95% 0.82–1.00). Điều này cho thấy gần như toàn bộ biến giữa các thử nghiệm trong các kết quả lâm sàng được giải thích bởi sự khác biệt do điều trị gây ra trong độ dốc tổng thể, một xác thực mạnh mẽ cho độ dốc tổng thể làm điểm cuối thay thế.
Độ dốc mãn tính (bắt đầu từ 3 tháng) có mối liên hệ vừa phải với kết quả (trung vị R2 = 0.55; BCI 95% 0.25–0.77). Hiệu suất yếu hơn của độ dốc mãn tính có thể phản ánh việc loại bỏ thay đổi cấp tính ban đầu loại bỏ các tác động cấp tính (có lợi hoặc có hại) của điều trị đóng góp vào sự khác biệt rủi ro dài hạn.
Sự điều chỉnh theo mức độ bệnh
Các phân tích kiểm tra tương tác không cho thấy bằng chứng điều chỉnh cho độ dốc tổng thể 3 năm theo GFR cơ bản (khoảng tin cậy tương tác 95%: −0.05 đến 0.03), UACR cơ bản (−0.02 đến 0.04), hoặc tốc độ tiến triển của nhóm đối chứng (−0.07 đến 0.02). Trái lại, độ dốc mãn tính cho thấy bằng chứng mạnh mẽ của sự điều chỉnh: các khoảng tin cậy tương tác dương cho GFR cơ bản (0.02 đến 0.11) và tốc độ tiến triển của nhóm đối chứng (0.01 đến 0.15), và âm cho UACR cơ bản (−0.11 đến −0.02). Nói cách khác, hiệu suất độ dốc tổng thể nhất quán qua các mức độ và nguyên nhân CKD, trong khi hiệu suất độ dốc mãn tính thay đổi theo các đặc điểm rủi ro cơ bản.
Giải thích và tính hợp lý cơ chế
Những kết quả này cung cấp bằng chứng hội tụ rằng các hiệu ứng ngắn hạn của điều trị đối với albumin niệu và đường cong GFR mang thông tin tiên lượng và thông tin ở cấp độ thử nghiệm về sự tiến triển sau này đến thất bại thận.
Albumin niệu là cả một dấu hiệu và, trong một số ngữ cảnh, một trung gian của tổn thương cầu thận—phản ánh tăng tính thấm của cầu thận, tổn thương ống thận từ protein lọc, và rủi ro mạch máu toàn thân. Do đó, việc giảm albumin niệu do điều trị có thể hợp lý chỉ ra giảm tổn thương nội thận và rủi ro trong tương lai.
Độ dốc GFR tổng hợp hiệu ứng tổng thể của liệu pháp đối với chức năng thận theo thời gian. Độ dốc tổng thể (từ cơ bản đến 3 năm) bao gồm cả các tác động huyết động cấp tính và các lợi ích hoặc tác hại cấu trúc kéo dài; R2 gần hoàn hảo cho thấy các tác động kết hợp này giải thích phần lớn sự khác biệt ở cấp độ thử nghiệm trong các điểm cuối thất bại thận. Độ dốc mãn tính loại bỏ giai đoạn đầu khi một số liệu pháp (ví dụ, ức chế RAAS, ức chế SGLT2) gây ra thay đổi huyết động cấp tính sớm sau đó chuyển thành các quỹ đạo tiến triển thay đổi, có thể giải thích cho hiệu suất dự đoán thấp hơn và biến đổi của nó.
Sự ảnh hưởng lâm sàng và thiết kế thử nghiệm
Các cơ quan quản lý, nhà nghiên cứu, và nhà tài trợ nên cân nhắc các ảnh hưởng sau:
- Đối với các thử nghiệm tiến trình CKD đa mục đích, độ dốc tổng thể GFR 3 năm là một điểm cuối thay thế mạnh mẽ và nhất quán qua các mức độ và nguyên nhân bệnh. R2 rất cao ở cấp độ thử nghiệm hỗ trợ việc sử dụng nó làm điểm cuối chính khi các sự kiện lâm sàng quyết định không thực tế.
- Giảm ngắn hạn trong albumin niệu (ví dụ, thay đổi UACR sau 6 tháng) được hỗ trợ làm điểm cuối thay thế, đặc biệt là cho các liệu pháp dự kiến sẽ ảnh hưởng đến albumin niệu; nó có giá trị dự đoán vừa phải đến mạnh nhưng không chắc chắn như độ dốc tổng thể. Albumin niệu có thể đặc biệt quý giá khi các tác động cơ chế sớm nhắm vào tính thấm của cầu thận.
- Độ dốc mãn tính (loại bỏ thay đổi sớm) nên được sử dụng thận trọng như một điểm cuối thay thế phổ quát: hiệu suất thay đổi theo mức độ bệnh và albumin niệu cơ bản. Việc sử dụng nó có thể phù hợp khi các nhà nghiên cứu cụ thể muốn cách ly các thay đổi cấu trúc kéo dài vượt qua các tác động huyết động cấp tính, nhưng các nhà nghiên cứu nên xác định trước lý do như vậy và xem xét các phân tích nhạy cảm sử dụng độ dốc tổng thể.
- Chuẩn hóa quan trọng: các giao thức đo lường đồng nhất cho UACR và eGFR/công thức, điều chỉnh phù hợp cho các biến cơ bản, và theo dõi đủ dài (ba năm trở lên cho phân tích độ dốc) sẽ cải thiện độ tin cậy của điểm cuối thay thế.
Điểm mạnh và hạn chế
Điểm mạnh của cơ sở bằng chứng bao gồm việc sử dụng dữ liệu cá nhân, kích thước mẫu tích lũy lớn, các can thiệp và nguyên nhân CKD đa dạng, và các phương pháp hồi quy meta-regression Bayesian nghiêm ngặt định lượng mối liên hệ điểm cuối thay thế ở cấp độ thử nghiệm. Việc đánh giá rõ ràng sự điều chỉnh theo mức độ bệnh giải quyết các lo ngại về tính tổng quát hóa.
Hạn chế bao gồm sự dị ứng còn lại trong thiết kế thử nghiệm, phương pháp đo lường và thời gian theo dõi; sự chiếm ưu thế tiềm năng của một số lớp liệu pháp nhất định trong dữ liệu tổng hợp (có thể ảnh hưởng đến tác động cấp tính so với mãn tính); và các khoảng tin cậy rộng cho một số ước lượng (R2 của albumin niệu), phản ánh sự không chắc chắn trong các ngữ cảnh cụ thể. Ngoài ra, xác nhận điểm cuối thay thế ở cấp độ thử nghiệm không loại bỏ nhu cầu theo dõi an toàn và đảm bảo rằng các can thiệp không gây ra tác hại ngoài mục tiêu làm mất liên kết giữa điểm cuối thay thế và kết quả lâm sàng.
Lời khuyên thực tế cho các nhà nghiên cứu và cơ quan quản lý
– Cân nhắc sử dụng độ dốc tổng thể GFR 3 năm làm điểm cuối chính cho các thử nghiệm tiến trình CKD khi có thể, đặc biệt khi kích thước mẫu hoặc khả năng chịu đựng theo dõi dài hạn bị hạn chế.
– Sử dụng thay đổi UACR sau 6 tháng làm điểm cuối thay thế trung gian cho các can thiệp dự kiến sẽ ảnh hưởng đến albumin niệu; xác định trước cách UACR sẽ được đo và phân tích và lập kế hoạch xác nhận hoặc phân tích nhạy cảm cấp độ thử nghiệm đối với các điểm cuối cứng khi có thể.
– Nếu sử dụng độ dốc mãn tính, xác định trước lý do loại bỏ thay đổi sớm và thực hiện phân tích thứ cấp sử dụng độ dốc tổng thể để xác nhận độ tin cậy.
– Tiếp tục thu thập các điểm cuối lâm sàng cứng và dữ liệu an toàn, và nơi có thể đăng ký các thử nghiệm thích ứng hoặc xác nhận sau phê duyệt liên quan đến hiệu quả của điểm cuối thay thế đối với các kết quả dài hạn.
Kết luận
Phân tích meta dữ liệu cá nhân lớn cho thấy các thay đổi do điều trị gây ra trong albumin niệu và độ dốc GFR là những dự đoán có ý nghĩa về sự tiến triển đến thất bại thận. Độ dốc GFR tổng thể 3 năm cho thấy hiệu suất dự đoán ở cấp độ thử nghiệm rất mạnh qua các quần thể và mức độ CKD và là một điểm cuối thay thế thuyết phục trong nhiều thiết lập thử nghiệm. Thay đổi albumin niệu cũng được hỗ trợ làm điểm cuối thay thế, với khả năng dự đoán ở cấp độ thử nghiệm vừa phải. Sự lựa chọn điểm cuối cẩn thận—cân nhắc lý do khoa học, độ chính xác của phép đo, và cơ chế điều trị dự định—sẽ giúp các thử nghiệm CKD hiệu quả, mang lại thông tin mà vẫn bảo đảm an toàn cho bệnh nhân và đánh giá kết quả dài hạn.
Tài liệu tham khảo
1. Heerspink HJL, Collier WH, Chaudhari J, Miao S, Tighiouart H, Appel GB, Caravaca-Fontán F, Floege J, Hannedouche T, Imai E, Jafar TH, Lewis JB, Li PKT, Locatelli F, Maes BD, Neuen BL, Perkovic V, Perrone RD, Remuzzi G, Schena FP, Wanner C, Greene T, Inker LA. A meta-analysis of albuminuria as a surrogate endpoint for kidney failure. Nat Med. 2025 Nov 6. doi: 10.1038/s41591-025-04057-z. Epub ahead of print. PMID: 41198855.
2. Inker LA, Collier W, Greene T, Miao S, Chaudhari J, Appel GB, Badve SV, Caravaca-Fontán F, Del Vecchio L, Floege J, Goicoechea M, Haaland B, Herrington WG, Imai E, Jafar TH, Lewis JB, Li PKT, Locatelli F, Maes BD, Neuen BL, Perrone RD, Remuzzi G, Schena FP, Wanner C, Wetzels JFM, Woodward M, Heerspink HJL; CKD-EPI Clinical Trials Consortium. A meta-analysis of GFR slope as a surrogate endpoint for kidney failure. Nat Med. 2023 Jul;29(7):1867-1876. doi: 10.1038/s41591-023-02418-0. Epub 2023 Jun 17. PMID: 37330614.
3. Collier W, Inker LA, Haaland B, Appel GB, Badve SV, Caravaca-Fontán F, Chalmers J, Floege J, Goicoechea M, Imai E, Jafar TH, Lewis JB, Li PKT, Locatelli F, Maes BD, Neuen BL, Perrone RD, Remuzzi G, Schena FP, Wanner C, Heerspink HJL, Greene T; Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI). Evaluation of Variation in the Performance of GFR Slope as a Surrogate End Point for Kidney Failure in Clinical Trials that Differ by Severity of CKD. Clin J Am Soc Nephrol. 2023 Feb 1;18(2):183-192. doi: 10.2215/CJN.0000000000000050. Epub 2023 Jan 19. PMID: 36754007; PMCID: PMC10103374.
Tài trợ và đăng ký thử nghiệm
Xem các công bố gốc để biết thông tin tài trợ chi tiết và các số đăng ký thử nghiệm; các phân tích này tổng hợp các thử nghiệm ngẫu nhiên đã hoàn thành có các số đăng ký và nguồn tài trợ được liệt kê trong các bài báo được trích dẫn.
