Nhấn Mạnh
- Đơn trị liệu aficamten cải thiện đáng kể lượng oxy đỉnh so với metoprolol ở bệnh nhân HCM chặn lộ sau 24 tuần.
- Các triệu chứng và cải thiện huyết động tốt hơn được quan sát với aficamten, bao gồm giảm gradient luồng ra và các dấu hiệu sinh học.
- Tỷ lệ tác dụng phụ giữa nhóm điều trị aficamten và metoprolol là tương đương.
- Thử nghiệm hỗ trợ aficamten là một liệu pháp mục tiêu hứa hẹn cho HCM chặn lộ có triệu chứng, với tiềm năng thay đổi mô hình điều trị từ beta-chặn.
Nền Tảng Nghiên Cứu và Gánh Nặng Bệnh Lý
Bệnh tim mạch huyết thống phì đại chặn lộ (HCM) là một bệnh lý cơ tim di truyền, đặc trưng bởi sự dày lên không đối xứng của thất trái và tắc nghẽn động học luồng ra thất trái (LVOT). Tình trạng này thể hiện lâm sàng bằng các triệu chứng như khó thở khi vận động, đau ngực và ngất, làm giảm đáng kể chất lượng cuộc sống và tăng nguy cơ các biến cố tim mạch bất lợi. Beta-chặn đã lâu là nền tảng chính trong quản lý triệu chứng, nhằm giảm co bóp cơ tim và nhịp tim để giảm tắc nghẽn. Tuy nhiên, mặc dù được sử dụng rộng rãi, bằng chứng mạnh mẽ về hiệu quả của chúng trên khả năng chức năng và các thông số huyết động vẫn còn hạn chế.
Các chất ức chế myosin tim đã xuất hiện như một lớp thuốc trị liệu mới nhắm vào cơ chế bệnh sinh cơ bản của HCM: tăng co bóp do tương tác myosin-actin. Aficamten là một chất ức chế myosin tim thế hệ thứ hai đã được chứng minh trong các nghiên cứu trước đó rằng có thể giảm gradient LVOT, cải thiện khả năng vận động và giảm triệu chứng khi kết hợp với điều trị chuẩn. Tuy nhiên, so sánh trực tiếp giữa aficamten đơn trị liệu và beta-chặn truyền thống đơn trị liệu vẫn chưa rõ ràng, đại diện cho một khoảng cách kiến thức quan trọng trong việc tối ưu hóa điều trị tiền tuyến cho HCM chặn lộ.
Thiết Kế Nghiên Cứu
Thử nghiệm MAPLE-HCM là một nghiên cứu quốc tế, ngẫu nhiên, mù đôi, giả dược đôi, giai đoạn 3 đánh giá aficamten so với metoprolol đơn trị liệu ở người lớn có HCM chặn lộ có triệu chứng. 175 bệnh nhân (trung bình 58 tuổi, 58,3% nam) có gradient LVOT ≥30 mm Hg khi nghỉ hoặc ≥50 mm Hg với Valsalva và New York Heart Association (NYHA) chức năng cấp độ II hoặc III đã được phân ngẫu nhiên đều đặn để nhận aficamten (5 đến 20 mg mỗi ngày) cộng với giả dược hoặc metoprolol (50 đến 200 mg mỗi ngày) cộng với giả dược. Điều chỉnh liều dựa trên đáp ứng lâm sàng.
Điểm cuối chính là sự thay đổi lượng oxy đỉnh (VO2 đỉnh) từ cơ sở đến tuần 24, một thước đo khách quan về khả năng vận động liên quan đến tình trạng lâm sàng và tiên lượng. Điểm cuối phụ bao gồm sự thay đổi cấp độ chức năng NYHA, điểm tổng hợp câu hỏi về bệnh tim mạch Kansas City (KCCQ-CSS), gradient LVOT sau Valsalva, mức độ NT-proBNP, chỉ số thể tích buồng tim trái và chỉ số khối lượng thất trái.
Kết Quả Chính
Tại tuần 24, bệnh nhân được điều trị bằng aficamten có sự tăng trung bình lượng oxy đỉnh 1,1 ml/kg/min (95% CI, 0,5 đến 1,7), trong khi nhóm metoprolol giảm 1,2 ml/kg/min (95% CI, –1,7 đến –0,8), cho thấy sự khác biệt giữa các nhóm có ý nghĩa thống kê là 2,3 ml/kg/min (95% CI, 1,5 đến 3,1; P<0,001).
Về triệu chứng, nhóm aficamten có cải thiện cấp độ chức năng NYHA tốt hơn, với tỷ lệ cao hơn của bệnh nhân đạt cấp độ I triệu chứng so với metoprolol. KCCQ-CSS, một thước đo kết quả báo cáo của bệnh nhân được xác nhận phản ánh tình trạng lâm sàng và chất lượng cuộc sống, cải thiện đáng kể hơn với aficamten.
Đánh giá huyết động cho thấy giảm đáng kể gradient LVOT sau thao tác Valsalva ở nhóm aficamten, đi kèm với giảm mức độ NT-proBNP—một dấu hiệu sinh học chỉ ra sự căng thẳng cơ tim—và chỉ số thể tích buồng tim trái, cho thấy giảm áp lực điền đầy và tái cấu trúc tim. Chỉ số khối lượng thất trái không có sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm tại tuần 24.
Quan trọng là, hồ sơ an toàn là tương tự giữa cả hai loại điều trị. Các tác dụng phụ chủ yếu nhẹ đến trung bình và xảy ra với tần suất tương đương, cho thấy rằng lợi ích của aficamten không bị bù đắp bởi nguy cơ tăng.
Bình Luận Chuyên Gia
Thử nghiệm MAPLE-HCM là một cột mốc trong quản lý HCM chặn lộ, cung cấp bằng chứng chất lượng cao rằng aficamten đơn trị liệu vượt trội so với điều trị beta-chặn truyền thống trong việc cải thiện khả năng vận động khách quan và gánh nặng triệu chứng. Điều này hỗ trợ lý thuyết bệnh sinh học về việc nhắm mục tiêu trực tiếp tăng co bóp myosin thay vì chỉ điều chỉnh nhịp tim và co bóp gián tiếp.
Mặc dù beta-chặn vẫn được sử dụng rộng rãi do tính dễ tiếp cận, giá cả phải chăng và kinh nghiệm thực nghiệm, nhưng hạn chế của chúng trong việc sửa đổi cơ chế nội tại của bệnh đã rõ ràng. Khả năng giảm tắc nghẽn LVOT của aficamten phù hợp với các thông số lâm sàng được cải thiện và kết quả báo cáo của bệnh nhân được nâng cao, có lợi cho chất lượng cuộc sống.
Hạn chế của nghiên cứu bao gồm thời gian ngắn 24 tuần, ngăn cản kết luận về hiệu quả dài hạn và tác động đến các biến cố tim mạch nghiêm trọng như tiến triển suy tim hoặc nguy cơ loạn nhịp. Hơn nữa, dân số thử nghiệm, mặc dù quốc tế, có quy mô vừa phải, và dữ liệu thực tế trong tương lai sẽ rất quan trọng để xác nhận khả năng tổng quát hóa trong các bối cảnh lâm sàng đa dạng.
Về mặt cơ chế, các chất ức chế myosin tim như aficamten giảm sự hình thành cầu myosin-actin quá mức gây ra tăng co bóp, do đó giảm tắc nghẽn mà không có tác dụng giảm nhịp tim có thể hạn chế khả năng chịu đựng vận động. Hồ sơ độc đáo này có thể giải thích sự giảm bất thường lượng oxy đỉnh quan sát được với metoprolol mặc dù giảm triệu chứng ở một số bệnh nhân.
Kết Luận
Đơn trị liệu aficamten cung cấp sự vượt trội đáng kể so với metoprolol đơn trị liệu trong việc điều trị HCM chặn lộ có triệu chứng bằng cách cải thiện khả năng vận động, giảm gradient LVOT và giảm gánh nặng triệu chứng được báo cáo bởi bệnh nhân mà không có thêm lo ngại về an toàn. Những kết quả này báo hiệu một sự thay đổi mô hình trong điều trị dược lý đầu tiên của HCM chặn lộ, hướng tới ức chế myosin tim mục tiêu chính xác.
Nghiên cứu dài hạn đánh giá việc giảm sự kiện lâm sàng và chiến lược kết hợp điều trị là cần thiết. Tuy nhiên, aficamten nổi lên như một tác nhân hứa hẹn có thể định hình lại tiêu chuẩn điều trị cho bệnh nhân HCM chặn lộ có triệu chứng, giải quyết một nhu cầu chưa được đáp ứng bằng sự đổi mới dựa trên bằng chứng.
Tham Khảo
Garcia-Pavia P, Maron MS, Masri A, et al; MAPLE-HCM Investigators. Aficamten or Metoprolol Monotherapy for Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2025 Sep 11;393(10):949-960. doi:10.1056/NEJMoa2504654. Epub 2025 Aug 30. PMID: 40888697.
Olivotto I, Oreziak A, Barriales-Villa R, et al. Mavacamten for Treatment of Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy (EXPLORER-HCM): a Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Trial. Lancet. 2020 Feb 8;395(10242):200-211. doi:10.1016/S0140-6736(19)33044-0.
Maron BJ, Maron MS, Semsarian C. Prevention of Sudden Death in Hypertrophic Cardiomyopathy: Am J Cardiol. 2021;148:35-42.
