Những điểm nổi bật
– Nghiên cứu giải phẫu của năm trường hợp Alzheimer được điều trị bằng aducanumab cho thấy sự loại bỏ không đồng đều của Aβ từ lớp I nông của vỏ não, với sự loại bỏ hạn chế ở các lớp sâu hơn, mặc dù có sự giảm Centiloid PET lên tới 81%.
– Các khu vực tương ứng với ARIA trên MRI chứa các vi huyết khối có hemosiderin, hoạt hóa bổ thể, và thay đổi thành mạch máu dương tính với CD68 xuất phát từ các mạch máu leptomeningeal và xuyên qua chứa Aβ.
– Tất cả các đối tượng được điều trị mang gen APOE ε4; hai người có đột biến PSEN1. Tất cả các đường đi nhận thức đều suy giảm trong quá trình điều trị, và ARIA xảy ra ở hai đối tượng.
Nền tảng
Các liệu pháp nhắm mục tiêu amyloid β (Aβ) bằng kháng thể đơn dòng đã tập trung vào việc làm sạch amyloid vỏ não in vivo và các hậu quả lâm sàng của sự loại bỏ này. Aducanumab, một kháng thể đơn dòng chống Aβ, đã thu hút sự chú ý của cơ quan quản lý và kích thích thảo luận về hiệu quả, an toàn và diễn giải chỉ số sinh học. Một hiện tượng an toàn cụ thể, bất thường hình ảnh liên quan đến amyloid (ARIA), bao gồm phù nề/ứ dịch (ARIA-E) và vi xuất huyết/tích tụ hemosiderin (ARIA-H) được phát hiện trên MRI; tần suất và mức độ nghiêm trọng của ARIA cao hơn ở những người mang gen APOE ε4 và với liều lượng kháng thể cao hơn. Hiểu rõ cách thay đổi PET in vivo tương ứng với bệnh lý thần kinh sau khi tử vong và cách ARIA ánh xạ đến tổn thương mô là rất quan trọng để hướng dẫn sử dụng lâm sàng và phát triển liệu pháp thế hệ tiếp theo.
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu bệnh lý thần kinh hồi cứu đối chứng này (kho não Mayo Clinic) so sánh năm đối tượng được điều trị bằng aducanumab từ các thử nghiệm lâm sàng (2016–21) đã được giải phẫu giữa 2020 và 2023, với 12 đối tượng không được điều trị được chọn từ các đội ngũ nghiên cứu Alzheimer và Lão hóa của Mayo Clinic. Các đối tượng được điều trị được ghép cặp dựa trên đột biến Alzheimer di truyền theo nhiễm sắc thể thường hoặc kiểu gen APOE, tuổi khởi phát triệu chứng nhận thức, và giới tính.
Dữ liệu lâm sàng bao gồm các đường đi nhận thức, bằng chứng MRI của ARIA, và giá trị Centiloid PET [18F]florbetapir trước và sau khi điều trị. Liều lượng tích lũy aducanumab thay đổi rộng rãi (5–241 mg/kg). Đánh giá bệnh lý thần kinh đánh giá sự lắng đọng Aβ theo lớp (bao gồm Aβaa1-8 và Aβ42), amyloid mạch máu, bằng chứng vi huyết khối/huyết áp, các dấu hiệu hoạt hóa bổ thể, và hoạt hóa vi gián bào/mô bào (CD68). Phân tích mô tả và các bài kiểm tra Mann–Whitney U được sử dụng để so sánh.
Những phát hiện chính
Dân số học và quá trình điều trị
Tất cả năm đối tượng được điều trị bằng aducanumab đều mang ít nhất một gen APOE ε4; hai người có đột biến PSEN1. Liều lượng tích lũy aducanumab trải dài trong một phạm vi rộng (5–241 mg/kg). Mặc dù được điều trị, tất cả năm đối tượng đều cho thấy sự suy giảm nhận thức trong quá trình điều trị. Hai người phát triển ARIA lâm sàng và hình ảnh học.
Thay đổi chỉ số sinh học PET
Các giá trị Centiloid PET [18F]florbetapir giảm từ −6% đến −81% so với cơ bản. Những sự giảm này cho thấy sự mất tín hiệu amyloid in vivo khác nhau sau khi điều trị; sự giảm PET lớn hơn không chuyển hóa thành sự ổn định lâm sàng ở những cá nhân này.
Bệnh lý thần kinh theo lớp: loại bỏ nông
Bệnh lý histopathology sau khi tử vong tiết lộ một mô hình đáng chú ý: các trường hợp được điều trị thể hiện sự loại bỏ Aβaa1-8 và Aβ42 chủ yếu tập trung ở lớp I của vỏ não (lớp vỏ não nông nhất), trong khi các lớp vỏ não sâu hơn không có hoặc có sự loại bỏ tối thiểu. Sự tác động mục tiêu chọn lọc theo không gian này trái ngược với sự phân bố mảng đồng đều thường thấy ở các trường hợp không được điều trị và đề xuất một sự ưu tiên bề mặt cho việc loại bỏ amyloid do kháng thể.
Bệnh lý mạch máu cục bộ liên quan đến ARIA
Sự tương quan histologic với các vùng ARIA được xác định trên MRI cho thấy các vi huyết khối có hemosiderin, hoạt hóa bổ thể, và thành mạch máu dương tính với CD68—các kết quả phù hợp với tổn thương mạch máu cục bộ và hoạt hóa vi gián bào/mô bào. Những thay đổi này dường như xuất phát từ các mạch máu leptomeningeal và xuyên qua chứa Aβ, gợi ý rằng amyloid mạch máu là nơi tập trung của các hậu quả viêm và xuất huyết sau khi tiếp xúc với kháng thể.
Nhịp thời gian
Khoảng thời gian từ điều trị đến tử vong thay đổi từ 5 đến 41 tháng, tạo ra một phạm vi các cửa sổ thời gian để quan sát các hậu quả bệnh lý thần kinh cấp và cận cấp. Sự hiện diện của hoạt hóa bổ thể và sự dương tính của các dấu hiệu vi gián bào trong các vùng liên quan đến ARIA gợi ý một quá trình miễn dịch hoạt động tại chỗ liên quan đến việc loại bỏ amyloid.
Kết quả lâm sàng
Tất cả các đối tượng được điều trị đều trải qua sự suy giảm nhận thức trong quá trình điều trị. Không có bằng chứng bệnh lý thần kinh trong năm trường hợp này cho thấy sự loại bỏ amyloid bề mặt đã chuyển hóa thành chức năng nhận thức được bảo tồn; tuy nhiên, mẫu nhỏ và thời gian điều trị đến giải phẫu thay đổi hạn chế kết luận về hiệu quả.
Bình luận chuyên gia và diễn giải cơ chế
Tính hợp lý sinh học
Lớp I nông về mặt giải phẫu nằm gần bề mặt pia mater và các khoảng gian dưới màng nhện chứa các mạch máu leptomeningeal và các đường dẫn lưu thông perivascular. Sự tác động của kháng thể với amyloid mạch máu và perivascular có thể ưu tiên di động các mảng tại các giao diện nông này. Nếu sự loại bỏ diễn ra theo các đường dẫn perivascular, việc loại bỏ tập trung amyloid leptomeningeal và bề mặt não có thể gây ra áp lực cục bộ trên thành mạch máu đã bị tổn thương bởi bệnh amyloid mạch máu não (CAA), đặc biệt là ở những người mang gen APOE ε4. Hoạt hóa bổ thể và thay đổi thành mạch máu dương tính với CD68 quan sát được ở đây phù hợp với chuỗi opsonization–phagocytosis và tổn thương mạch máu miễn dịch gây ra vi xuất huyết và vi huyết khối (hậu quả ARIA-H và ARIA-E).
Ý nghĩa đối với diễn giải PET
Các sự giảm tín hiệu PET vỏ não lớn có thể phản ánh việc loại bỏ amyloid bề mặt chọn lọc thay vì sự loại bỏ mảng đồng đều. Do đó, sự giảm PET đơn lẻ có thể ước lượng quá mức việc đảo ngược gánh nặng bệnh lý sâu hơn liên quan đến các mạch thần kinh và chức năng nhận thức. Sự không khớp giữa sự mất tín hiệu PET và amyloid sâu còn tồn tại nhấn mạnh cần diễn giải các chỉ số hình ảnh sinh học với sự hiểu biết về sự tác động mục tiêu không đồng đều theo không gian.
APOE ε4 và nguy cơ ARIA
Tất cả các đối tượng được điều trị đều mang gen APOE ε4, một kiểu gen trước đây đã được liên kết với tỷ lệ ARIA cao hơn với các kháng thể amyloid. Sự tập trung của tổn thương mạch máu ở các vùng ARIA hỗ trợ việc phân loại nguy cơ dựa trên kiểu gen và các giao thức theo dõi cẩn thận (ví dụ, MRI định kỳ) cho những người mang ε4 đang điều trị.
Hạn chế và khả năng tổng quát
Nghiên cứu này bị hạn chế bởi mẫu nhỏ, thiết kế hồi cứu, thiên lệch lựa chọn cố hữu của các giải phẫu kho não, sự đa dạng của liều lượng tích lũy và thời gian điều trị, và khoảng thời gian điều trị đến tử vong thay đổi. Việc ghép cặp với các đối chứng không được điều trị giảm bớt nhưng không loại bỏ hoàn toàn sự nhiễu loạn. Các phát hiện từ năm đối tượng được điều trị không thể xác định chính xác tỷ lệ mắc hoặc nguy cơ nhưng cung cấp các thông tin về bệnh lý giúp bổ sung cho các dữ liệu lâm sàng lớn hơn.
Ý nghĩa lâm sàng và nghiên cứu
Đối với các bác sĩ lâm sàng
– Giữ một chỉ số nghi ngờ cao về ARIA ở những người mang gen APOE ε4 và tuân thủ lịch theo dõi MRI được khuyến nghị trong và sau khi điều trị bằng kháng thể. Các điều chỉnh liều hoặc ngừng điều trị vẫn là các phản ứng chuẩn đối với ARIA trung bình–nặng.
– Diễn giải sự giảm amyloid PET trong bối cảnh loại bỏ bề mặt chủ yếu; các quyết định lâm sàng nên cân nhắc sự thay đổi chỉ số sinh học cùng với đường đi lâm sàng và các chỉ số sinh học khác (PET tau, các dấu hiệu CSF).
Đối với các nhà nghiên cứu và nhà phát triển
– Cần các loạt nghiên cứu lâm sàng và bệnh lý quy mô lớn, triển vọng để lượng hóa tỷ lệ và các yếu tố quyết định của sự loại bỏ amyloid bề mặt so với sâu và để tương quan bệnh lý thần kinh với các kết quả nhận thức theo thời gian.
– Các nghiên cứu cơ chế nên điều tra vai trò của các đường dẫn lưu thông perivascular, các chuỗi hoạt hóa bổ thể, và các phản ứng vi gián bào/mô bào trong tổn thương mạch máu liên quan đến ARIA; công việc này có thể xác định các chiến lược phụ trợ để giảm thiểu nguy cơ (ví dụ, ức chế bổ thể, ổn định hàng rào máu-não).
– So sánh bệnh lý thần kinh qua các kháng thể chống Aβ khác nhau sẽ cung cấp thông tin về việc liệu mẫu loại bỏ bề mặt và các hậu quả mạch máu có phải là đặc hiệu của chất chủ động hay là các hiệu ứng của lớp liên quan đến kiểu isotype kháng thể, sự đặc hiệu của epitope, hoặc các chức năng hiệu ứng Fc.
Kết luận
Nghiên cứu đối chứng lâm sàng và bệnh lý này cho thấy rằng việc điều trị bằng aducanumab có thể dẫn đến sự loại bỏ không đồng đều của Aβ từ lớp I nông của vỏ não, với sự giảm tín hiệu PET tương ứng, và các vùng liên quan đến ARIA có thể chứa tổn thương mạch máu cục bộ đặc trưng bởi vi huyết khối, hemosiderin, hoạt hóa bổ thể, và sự tham gia của vi gián bào. Những phát hiện này đề xuất một cơ chế perivascular của sự tác động mục tiêu và một con đường sinh học hợp lý đến tổn thương mạch máu liên quan đến ARIA—đặc biệt là ở những người mang gen APOE ε4. Mặc dù những dữ liệu này không nói lên hiệu quả lâm sàng tổng thể của việc điều trị, chúng cung cấp các xem xét cơ chế và theo dõi quan trọng cho các bác sĩ lâm sàng và nhà nghiên cứu làm việc với các liệu pháp nhắm mục tiêu amyloid.
Kinh phí và clinicaltrials.gov
Kinh phí cho nghiên cứu bệnh lý thần kinh báo cáo: Alzheimer Nederland, National Institute on Aging, và Alzheimer’s Association. Các đối tượng được điều trị đến từ các thử nghiệm lâm sàng được thực hiện tại Mayo Clinic từ 2016 đến 2021; các số nhận dạng thử nghiệm không được chỉ định trong báo cáo.
Tham khảo
1. Boon BDC, Piura YD, Moloney CM, Chalk JL, Lincoln SJ, Rutledge MH, Rothberg DM, Kouri N, Hinkle KM, Roemer SF, Johnson DR, Burkett BJ, Lowe VJ, Petersen RC, Dickson DW, Reichard RR, Nguyen AT, Graff-Radford J, Knopman DS, Graff-Radford NR, Murray ME. Neuropathological changes and amyloid-related imaging abnormalities in Alzheimer’s disease treated with aducanumab versus untreated: a retrospective case-control study. Lancet Neurol. 2025 Nov;24(11):931-944. doi: 10.1016/S1474-4422(25)00313-8. PMID: 41109234; PMCID: PMC12550255.
2. U.S. Food and Drug Administration. FDA Grants Accelerated Approval for Alzheimer’s Drug Aducanumab. (Thông cáo báo chí, tháng 6 năm 2021). Truy cập qua trang web FDA.
3. Jack CR Jr, Bennett DA, Blennow K, Carrillo MC, Dunn B, Haeberlein SB, Holtzman DM, Jagust W, Jessen F, Karlawish J, Montine TJ, Phelps C, Rankin KP, Rowe CC, Scheltens P, Siemers E, Snyder HM, Sperling RA; NIA-AA Research Framework. NIA-AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2018 Apr;14(4):535-562. doi:10.1016/j.jalz.2018.02.018.
