Những điểm nổi bật
- P-tau217 trong huyết tương đã trở thành một chỉ số độc lập hiệu suất cao để xác định bệnh lý amyloid-beta (Aβ) ở các cá nhân không có rối loạn nhận thức (CU), đạt độ chính xác khoảng 81%.
- Dòng công việc sàng lọc theo thứ tự 2 bước (p-tau217 trong huyết tương sau đó là PET/CSF xác nhận) tăng đáng kể giá trị dự đoán dương tính (PPV) lên 91%, giảm đáng kể nhu cầu về hình ảnh xâm lấn hoặc đắt đỏ.
- Kết hợp %p-tau217 trong huyết tương với tỷ lệ Aβ42/40 cho phép dự đoán sự tích tụ Aβ não trong tương lai ngay cả ở những người hiện đang dưới ngưỡng truyền thống cho bệnh lý amyloid dương tính.
- Mặc dù PET tau vẫn vượt trội trong việc theo dõi tiến triển bệnh thực tế và thoái hóa thần kinh cục bộ, p-tau217 trong huyết tương là một chỉ số tiên lượng nhạy cảm hơn cho những thay đổi nhận thức sớm ở giai đoạn tiền lâm sàng.
Nền tảng
Bối cảnh điều trị cho bệnh Alzheimer (AD) đã trải qua một cuộc cách mạng với sự xuất hiện của các kháng thể đơn dòng nhắm mục tiêu amyloid. Bằng chứng ngày càng cho thấy rằng các biện pháp điều trị sửa đổi bệnh (DMTs) hiệu quả nhất khi được bắt đầu trong giai đoạn tiền lâm sàng—thời kỳ mà các cá nhân không có rối loạn nhận thức (CU) nhưng mang bệnh lý amyloid-beta (Aβ) và tau đáng kể. Tuy nhiên, việc xác định những cá nhân này quy mô lớn vẫn là một thách thức to lớn. Truyền thống, tình trạng Aβ được xác định thông qua phân tích dịch não tủy (CSF) hoặc amyloid positron emission tomography (PET), cả hai đều bị hạn chế bởi chi phí cao, xâm lấn và khả năng tiếp cận hạn chế.
Tau phosphorylated 217 (p-tau217) gần đây đã được xác định là một chỉ số dựa trên máu (BBM) đặc biệt nhạy cảm cho bệnh lý AD. Khác với các isoform tau khác, mức độ p-tau217 tăng rất sớm khi Aβ lắng đọng, thường trước khi các rối loạn tau rõ ràng xuất hiện trên PET. Bài đánh giá này tổng hợp các kết quả từ ba nghiên cứu quan trọng được công bố trên JAMA Neurology từ năm 2024 đến 2025 để đánh giá tính năng lâm sàng, giá trị tiên lượng và sức mạnh dự đoán của p-tau217 trong liên tục AD tiền lâm sàng.
Nội dung chính
Độ chính xác chẩn đoán và quy trình tối ưu (Salvadó et al., 2025)
Trong một nghiên cứu cắt ngang quy mô lớn bao gồm 2916 đối tượng CU từ 12 nhóm quốc tế, Salvadó và đồng nghiệp đã đánh giá hiệu suất thực tế của p-tau217 trong huyết tương. Nghiên cứu này đặc biệt đáng chú ý vì so sánh giữa các nền tảng phổ chất (MS) và miễn dịch học, cũng như đánh giá các chiến lược sàng lọc theo thứ tự.
Là một bài kiểm tra độc lập, p-tau217 trong huyết tương (đo bằng phương pháp miễn dịch học) đạt giá trị dự đoán dương tính (PPV) 79% và độ chính xác tổng thể 81% để phân loại tình trạng Aβ. Khi các nhà nghiên cứu mô phỏng quy trình 2 bước—trong đó các cá nhân có kết quả huyết tương trung gian hoặc dương tính nhận xét xác nhận PET hoặc CSF—PPV tăng lên 91%. Chiến lược này rất hiệu quả: nó giảm yêu cầu về các lần quét PET xuống còn 124 trên 100 cá nhân Aβ-dương tính được xác định, so với 536 lần quét cần thiết trong dân số chưa sàng lọc. Mặc dù các nền tảng MS cho thấy độ chính xác cao hơn so với các phương pháp miễn dịch học (88% so với 82%), cả hai phương pháp đều đủ mạnh mẽ để cách mạng hóa việc tuyển chọn thử nghiệm lâm sàng và các đánh giá lâm sàng chuyên sâu.
Động lực theo thời gian và dự đoán nhận thức (Insel et al., 2025)
Trong khi Salvadó tập trung vào việc xác định cắt ngang, Insel et al. sử dụng dữ liệu từ các nghiên cứu A4 (Anti-Amyloid Treatment in Asymptomatic Alzheimer’s Disease) và LEARN để điều tra cách p-tau217 thay đổi theo thời gian liên quan đến PET tau và nhận thức. Phân tích 1707 đối tượng trong 36 tháng, nghiên cứu đã tiết lộ các động lực thời gian quan trọng.
Ở các cá nhân Aβ-dương tính, mức độ p-tau217 tăng đáng kể vào đầu nghiên cứu nhưng cuối cùng giảm tốc, cho thấy rằng p-tau217 trong huyết tương có thể đạt đỉnh hoặc thay đổi chậm hơn khi bệnh tiến triển thành thoái hóa thần kinh rõ ràng. Ngược lại, sự tích tụ PET tau (đặc biệt là ở gyrus thái dương dưới) tiếp tục tuyến tính và liên quan chặt chẽ hơn với suy giảm nhận thức đồng thời được đo bằng Chỉ số Nhận thức Alzheimer Tiền Lâm Sàng (PACC). Tuy nhiên, p-tau217 cơ bản vẫn là một chỉ số mạnh mẽ để dự đoán thay đổi nhận thức trong tương lai (hệ số tương quan ρ = -0.47), nhấn mạnh vai trò của nó như một công cụ sàng lọc tiên lượng để xác định những người có nguy cơ cao nhất cho sự suy giảm sắp tới.
Dự đoán sự tích tụ Aβ não sớm (Janelidze et al., 2024)
Một câu hỏi quan trọng trong phòng ngừa chính là liệu chúng ta có thể xác định những cá nhân “trước khi dương tính với amyloid”—những người có mức Aβ dưới ngưỡng (<40 Centiloids) nhưng sẽ tích tụ bệnh lý đáng kể. Janelidze et al. giải quyết vấn đề này bằng cách kết hợp p-tau217 trong huyết tương với tỷ lệ Aβ42/40 trong các nhóm Swedish BioFINDER-2 và tái tạo.
Nghiên cứu đã phát hiện rằng sự kết hợp của %p-tau217 trong huyết tương (tỷ lệ giữa tau phosphorylated và không phosphorylated) và Aβ42/40 cho AUC 0.949 để phát hiện tình trạng Aβ bất thường trong CSF. Điều quan trọng nhất là, ở những đối tượng âm tính với PET ban đầu, các chỉ số kết hợp này dự đoán đáng kể tốc độ tích tụ Aβ trong tương lai. Điều này cho thấy rằng sự kết hợp p-tau217/Aβ42/40 có thể xác định những thay đổi sinh học sớm nhất của AD, có thể nhiều năm trước khi các ngưỡng PET hiện tại được đáp ứng.
Nhận thức cơ bản và xem xét trục ruột-nao
Lý do sinh học cho hiệu suất của p-tau217 nằm ở sự kết hợp chặt chẽ của nó với các loài tan trong Aβ. Nghiên cứu mới nổi cũng chỉ ra các yếu tố hệ thống có thể làm tăng cường các con đường này. Ví dụ, các nghiên cứu gần đây trong Gut Microbes đã xác định rằng các chất chuyển hóa từ ruột như Trimethylamine N-oxide (TMAO) có thể làm tăng cường phosphorylation tau thông qua các con đường tín hiệu HIF1α. Mặc dù chủ yếu là tiền lâm sàng, các phát hiện này cho thấy rằng sự tăng lên của p-tau217 được đo trong huyết tương có thể bị ảnh hưởng bởi các trạng thái viêm và chuyển hóa hệ thống, cung cấp một ngữ cảnh rộng hơn cho lý do tại sao các chỉ số dựa trên máu phản ánh tốt sự tiến triển bệnh tổng thể.
Bình luận của chuyên gia
Các bằng chứng được trình bày ở đây đánh dấu sự kết thúc của giai đoạn “nghiên cứu chỉ số” và bắt đầu của giai đoạn “triển khai lâm sàng” cho p-tau217. Quy trình 2 bước được đề xuất bởi Salvadó et al. giải quyết mối quan tâm chính của các bác sĩ: rủi ro giả dương khi sử dụng xét nghiệm máu như một chẩn đoán độc lập cho một tình trạng cuối cùng. Bằng cách sử dụng p-tau217 để lọc ra các trường hợp âm tính có khả năng, hệ thống y tế có thể tập trung các nguồn lực PET và CSF hạn chế của mình vào các trường hợp có xác suất cao, làm cho việc sàng lọc quy mô dân số cho các thử nghiệm AD trở nên kinh tế khả thi lần đầu tiên.
Tuy nhiên, vẫn còn những tranh cãi. Sự giảm tốc của p-tau217 được quan sát bởi Insel et al. cho thấy rằng mặc dù nó là một chỉ số bắt đầu tuyệt vời cho các thử nghiệm, nó có thể không phải là chỉ số dược động học lý tưởng để theo dõi tác dụng của các loại thuốc nhắm mục tiêu vào các rối loạn tau cụ thể; đối với điều này, PET tau vẫn là tiêu chuẩn vàng. Ngoài ra, lĩnh vực này cần phải chuẩn hóa các giá trị ngưỡng giữa các nền tảng miễn dịch học khác nhau (ví dụ, ALZpath, Janssen, Quanterix) để đảm bảo rằng một kết quả “dương tính” trong một phòng thí nghiệm có ý nghĩa giống như trong phòng thí nghiệm khác. Có nhu cầu cấp bách cần thêm dữ liệu trong các dân số đa dạng, vì hầu hết các nhóm hiện tại chủ yếu là người da trắng và có trình độ học vấn cao.
Kết luận
P-tau217 trong huyết tương, đặc biệt khi kết hợp với Aβ42/40, là một công cụ biến đổi để xác định bệnh Alzheimer tiền lâm sàng. Nó cung cấp độ chính xác chẩn đoán cao cho tình trạng Aβ, dự đoán sự tích tụ amyloid trong tương lai ở các cá nhân dưới ngưỡng, và dự báo suy giảm nhận thức. Khi chúng ta hướng tới tương lai của phòng ngừa chính, p-tau217 có khả năng trở thành công cụ sàng lọc hàng đầu trong thực hành lâm sàng, hướng dẫn việc lựa chọn bệnh nhân cho các xét nghiệm xác nhận và cuối cùng tiếp cận các liệu pháp sửa đổi bệnh.
Tham khảo
- Salvadó G, Janelidze S, et al. P-tau217 trong huyết tương để xác định bệnh Alzheimer tiền lâm sàng. JAMA Neurol. 2025;82(11):1122-1134. PMID: 40952756.
- Insel PS, Mattsson-Carlgren N, et al. Thay đổi đồng thời trong p-tau217 trong huyết tương, PET tau, và nhận thức trong bệnh Alzheimer tiền lâm sàng. JAMA Neurol. 2025;82(10):985-993. PMID: 40853684.
- Janelidze S, Barthélemy NR, et al. P-tau217 trong huyết tương và Aβ42/40 để dự đoán sự tích tụ Aβ não sớm ở người không có rối loạn nhận thức. JAMA Neurol. 2024;81(9):947-957. PMID: 39068669.
- Zheng et al. Chất chuyển hóa từ vi khuẩn đường ruột trimethylamine-N-oxide làm tăng cường sự tiến triển của bệnh Alzheimer thông qua việc nhắm mục tiêu HIF1α tín hiệu. Gut Microbes. 2026;18(1):2605768. PMID: 41459734.
