Kết quả theo dõi 5 năm của POLARIX: Polatuzumab-R-CHP cải thiện PFS dài hạn ở bệnh nhân mới chẩn đoán DLBCL – Điều các bác sĩ cần biết

Điểm nổi bật

– Sau thời gian theo dõi trung bình 64,1 tháng, pola-R-CHP đã tạo ra lợi ích PFS 5 năm có ý nghĩa thống kê so với R-CHOP (HR 0,77), với tỷ lệ PFS 5 năm là 64,9% so với 59,1%.
– Sự khác biệt về tỷ lệ sống sót chung vẫn không đáng kể sau 5 năm (HR 0,85); số ca tử vong liên quan đến bạch cầu lympho ít hơn ở nhóm pola-R-CHP (46 so với 62).
– Kết quả đánh giá của bệnh nhân cho thấy cải thiện chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe (HRQoL) nhanh chóng và kéo dài ở cả hai nhóm, nhưng bệnh nhân báo cáo triệu chứng nhiều hơn so với bác sĩ.
– Ở bệnh nhân lớn tuổi (đặc biệt là ≥70 tuổi), phân tích thăm dò cho thấy lợi ích PFS có ý nghĩa lâm sàng với pola-R-CHP; độ an toàn tương tự mặc dù tỷ lệ sốt trung bạch cầu thấp cao hơn và phòng ngừa bằng G-CSF là quan trọng.

Nền tảng và nhu cầu chưa được đáp ứng

U lympho tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL) là thể u lympho không Hodgkin tế bào B vừa thường gặp nhất, vừa có tính ác tính/hung dữ rõ rệt, và chỉ một phần bệnh nhân được chữa khỏi với điều trị hóa miễn dịch tiêu chuẩn. Phác đồ R-CHOP (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone) đã là chuẩn điều trị bước một trong nhiều thập kỷ, nhưng ở nhóm bệnh nhân nguy cơ trung bình–cao, các báo cáo dựa trên quần thể cho thấy tỷ lệ chữa khỏi chỉ khoảng 60%. Do đó, việc phát triển các chiến lược mới nhằm cải thiện kiểm soát bệnh lâu dài mà không làm tăng độc tính ở mức không thể chấp nhận là một nhu cầu cấp thiết.

Polatuzumab vedotin là một kháng thể–thuốc liên hợp (ADC) nhắm vào CD79b, vốn được biểu hiện rộng rãi trên các tế bào B ác tính. Việc thay thế vincristine trong R-CHOP bằng polatuzumab (tạo thành phác đồ pola-R-CHP) được giả thuyết là sẽ tăng cường hoạt tính kháng u trong khi vẫn giữ được “bộ khung” rituximab–anthracycline đã được chứng minh hiệu quả.

Thiết kế nghiên cứu: thử nghiệm POLARIX pha III và cập nhật 5 năm

POLARIX là một thử nghiệm pha III, quốc tế, ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược, so sánh pola-R-CHP (dùng polatuzumab vedotin thay thế vincristine trong R-CHP) với R-CHOP chuẩn ở bệnh nhân DLBCL nguy cơ trung bình–cao, chưa từng điều trị trước đó. Người lớn 18–80 tuổi được phân ngẫu nhiên 1:1 nhận 6 chu kỳ pola-R-CHP hoặc R-CHOP, sau đó thêm 2 chu kỳ rituximab đơn trị. Tiêu chí chính là thời gian sống không tiến triển bệnh (PFS) do nhà nghiên cứu đánh giá; các tiêu chí phụ then chốt bao gồm thời gian sống toàn bộ (OS) và an toàn. Kết quả do bệnh nhân tự báo cáo (PROs) và các phân tích dưới nhóm ở bệnh nhân cao tuổi được xác định trước hoặc thực hiện hậu kiểm nhằm đánh giá khả năng dung nạp và khác biệt về lợi ích.

Phân tích 5 năm bao gồm toàn bộ quần thể dự định điều trị trên toàn cầu (N = 879), với thời gian theo dõi trung vị là 64,1 tháng. Các phân tích thăm dò và phân tích dưới nhóm bổ sung cũng được báo cáo, bao gồm so sánh PRO với các biến cố bất lợi do bác sĩ ghi nhận, và kết quả ở các nhóm tuổi khác nhau (≥60, ≥65, ≥70, ≥75 tuổi).

Kết quả chính

Tiêu chí chính: thời gian sống không tiến triển bệnh (PFS)

Ở mốc 5 năm, pola-R-CHP cho thấy ưu thế có ý nghĩa thống kê về PFS so với R-CHOP trong quần thể ITT: HR 0,77 (KTC 95%: 0,62–0,97). Tỷ lệ PFS 5 năm tuyệt đối lần lượt là 64,9% (KTC 95%: 59,8–70,0) ở nhóm pola-R-CHP và 59,1% (KTC 95%: 53,9–64,3) ở nhóm R-CHOP. Những kết quả này cho thấy phác đồ chứa polatuzumab có tác dụng bền vững trong việc giảm nguy cơ tiến triển, tái phát hoặc tử vong liên quan đến lymphoma.

Thời gian sống toàn bộ (OS)

Ở mốc 5 năm, khác biệt về OS chưa đạt ý nghĩa thống kê: HR 0,85 (KTC 95%: 0,63–1,15). Trong quần thể mở rộng, số ca tử vong liên quan đến lymphoma ở nhóm pola-R-CHP (46 ca) ít hơn so với nhóm R-CHOP (62 ca), gợi ý rằng cải thiện PFS có thể chuyển thành giảm tử vong do bệnh, dù thử nghiệm vẫn chưa chứng minh được lợi ích OS một cách dứt khoát.

Phân tích dưới nhóm – phân tầng sinh học và nguy cơ

Các phân tích thăm dò cho thấy những nhóm nguy cơ cao có xu hướng được lợi tương đối nhiều hơn từ pola-R-CHP, đặc biệt là bệnh nhân có kiểu hình tế bào B hoạt hóa (ABC) và bệnh nhân có điểm Chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI) từ 3–5. Các phát hiện này mang tính sinh giả thuyết và ủng hộ tính hợp lý về mặt sinh học của việc phân phối có định hướng tải chất gây độc tế bào vào thành phần thụ thể tế bào B, có thể mang lại lợi ích chọn lọc cho một số kiểu hình DLBCL nhất định.

Nhóm bệnh nhân cao tuổi

Phân tích hậu kiểm bao gồm 629 bệnh nhân cao tuổi (≥60 tuổi; pola-R-CHP n = 311; R-CHOP n = 318) với thời gian theo dõi trung vị 40 tháng. Cải thiện PFS có ý nghĩa lâm sàng được ghi nhận ở tất cả các phân tầng tuổi, đặc biệt ở nhóm ≥70 tuổi: HR chưa phân tầng là 0,63 (KTC 95%: 0,41–0,96), tương ứng với giảm tương đối 37% nguy cơ tiến triển/tái phát/tử vong. Ở bệnh nhân ≥60 tuổi, OS tổng thể tương tự nhau (HR 0,99; KTC 95%: 0,67–1,47).

An toàn và khả năng dung nạp

Nhìn chung, dung nạp dài hạn giữa hai nhóm là tương đồng. Ở bệnh nhân cao tuổi, tỷ lệ biến cố bất lợi độ 3–4 tương đương nhau (62,7% ở nhóm pola-R-CHP so với 61,5% ở nhóm R-CHOP), tỷ lệ nhiễm trùng độ 3–5 cũng tương tự (15,0% so với 12,9%), và tỷ lệ biến cố bất lợi độ 5 (tử vong do AE) là 3,6% so với 3,2%.

Một tín hiệu an toàn đáng chú ý là tỷ lệ sốt giảm bạch cầu trung tính độ 3–4 cao hơn khi dùng pola-R-CHP ở bệnh nhân cao tuổi (16,3% so với 7,6%), nhấn mạnh tầm quan trọng của dự phòng ban đầu bằng yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt (G-CSF) ở những bệnh nhân có nguy cơ. Trong bản cập nhật 5 năm không ghi nhận độc tính dài hạn mới.

Kết quả bệnh nhân tự báo cáo và biến cố bất lợi do bác sĩ ghi nhận

Phân tích so sánh PRO với các biến cố bất lợi do bác sĩ ghi nhận cho thấy một sự “không khớp” nhất quán: tần suất và mức độ nặng của triệu chứng do bệnh nhân tự báo cáo cao hơn so với AE do bác sĩ ghi nhận. Cả hai nhóm điều trị đều cho thấy cải thiện nhanh và bền vững so với ban đầu về chất lượng sống liên quan sức khỏe (HRQoL) và các triệu chứng đặc hiệu lymphoma, với cải thiện lớn nhất ở sức khỏe/toàn trạng chung, triệu chứng lymphoma, mệt mỏi và các khía cạnh chức năng vai trò/cảm xúc/xã hội. Các triệu chứng tiêu hóa tương tự giữa hai nhóm và nhìn chung trở về gần mức ban đầu sau khi hoàn tất điều trị.

Nhận định chuyên gia và diễn giải

Ý nghĩa lâm sàng của lợi ích PFS:
Cải thiện PFS 5 năm với pola-R-CHP (HR 0,77, tăng tuyệt đối khoảng 5,8% ở mốc 5 năm) mang ý nghĩa lâm sàng trong một bệnh lý mà thuyên giảm lâu dài tương đương với “gần như được chữa khỏi” ở nhiều bệnh nhân. PFS là chỉ số thay thế được chấp nhận rộng rãi cho lợi ích lâm sàng trong DLBCL, và số ca tử vong liên quan lymphoma ít hơn ở nhóm pola-R-CHP càng củng cố ưu thế kiểm soát bệnh của phác đồ này.
OS và thời gian theo dõi:
Việc chưa chứng minh được lợi ích OS rõ ràng tại mốc 5 năm không phủ nhận lợi ích về PFS, nhưng nêu bật các yếu tố có thể “làm loãng” khác biệt OS, bao gồm các chiến lược cứu vãn hiệu quả (ghép tế bào gốc tự thân, liệu pháp CAR T), điều trị bắc cầu/nhánh hai, và tử vong cạnh tranh không do lymphoma. Thời gian theo dõi lâu hơn và các phân tích gộp có thể giúp xác định rõ hơn tác động lên OS.
Cân nhắc an toàn:
Sự tương đồng về dung nạp tổng thể là đáng yên tâm, nhưng bác sĩ lâm sàng cần dự đoán trước tỷ lệ sốt giảm bạch cầu trung tính cao hơn khi dùng pola-R-CHP ở bệnh nhân lớn tuổi, và nên áp dụng dự phòng G-CSF ban đầu. Dữ liệu PRO cũng nhấn mạnh rằng đánh giá của bác sĩ có thể đánh giá thấp gánh nặng triệu chứng; việc sử dụng hệ thống các công cụ PRO đã được kiểm định có thể cải thiện quản lý triệu chứng và nâng cao chăm sóc lấy bệnh nhân làm trung tâm.
Tính khái quát và dưới nhóm:
Tín hiệu lợi ích ở dưới nhóm ABC và bệnh nhân IPI cao là rất đáng khích lệ nhưng mang tính thăm dò. Việc phân nhóm phân tử thường quy và phân tầng nguy cơ chặt chẽ có thể hỗ trợ ra quyết định điều trị bước một trong tương lai, nhưng cần có xác nhận tiền cứu trước khi giới hạn pola-R-CHP cho những dưới nhóm sinh học cụ thể.

Hạn chế

Ở mốc 5 năm, OS vẫn chưa đạt ý nghĩa thống kê; lợi ích chắc chắn về tử vong chưa được chứng minh.
Một số phân tích dưới nhóm là hậu kiểm hoặc mang tính thăm dò, cần được diễn giải thận trọng.
Cần đánh giá thêm về chi phí, khả năng tiếp cận polatuzumab và khả năng dung nạp trong điều kiện thực hành ngoài quần thể thử nghiệm.
Sự không nhất quán giữa PRO và AE do bác sĩ ghi nhận nhấn mạnh khả năng báo cáo thiếu triệu chứng cả trong thử nghiệm và thực hành thường quy.

Ý nghĩa lâm sàng và gợi ý thực hành

Đối với bệnh nhân DLBCL nguy cơ trung bình–cao, chưa điều trị trước, pola-R-CHP nên được xem là một lựa chọn bước một quan trọng, dựa trên lợi ích PFS bền vững và dung nạp dài hạn tương đương; nhiều khuyến cáo hướng dẫn đã được điều chỉnh theo dữ liệu này.
Khi sử dụng pola-R-CHP, cần triển khai dự phòng G-CSF ban đầu một cách thường quy ở bệnh nhân cao tuổi và những người có nguy cơ giảm bạch cầu trung tính để giảm tỷ lệ sốt giảm bạch cầu trung tính.
Nên tích hợp các công cụ PRO vào thực hành lâm sàng để nắm bắt tốt hơn gánh nặng triệu chứng và định hướng can thiệp chăm sóc hỗ trợ.
Ở bệnh nhân có đặc điểm sinh học nguy cơ cao (như kiểu ABC, IPI cao), có thể thảo luận với bệnh nhân về khả năng lợi ích lớn hơn của pola-R-CHP, đồng thời nhấn mạnh tính chất thăm dò của các kết quả dưới nhóm.
Khi lựa chọn phác đồ bước một, cần cân nhắc chi phí, khả năng tiếp cận thuốc và sở thích của bệnh nhân; thảo luận đa chuyên khoa và ra quyết định chung luôn rất quan trọng.

Kết luận

Bản cập nhật 5 năm của POLARIX khẳng định rằng việc thay thế vincristine bằng polatuzumab vedotin (pola-R-CHP) mang lại lợi ích PFS bền vững so với R-CHOP ở bệnh nhân DLBCL nguy cơ trung bình–cao, chưa điều trị trước, với hồ sơ dung nạp dài hạn tương đương. Mặc dù khác biệt OS toàn bộ vẫn chưa đạt ý nghĩa thống kê, số ca tử vong liên quan lymphoma ít hơn và kiểm soát bệnh kéo dài ủng hộ pola-R-CHP như một lựa chọn bước một quan trọng. Bác sĩ lâm sàng cần cân nhắc lợi ích PFS tuyệt đối ở mức vừa phải với chi phí và yếu tố hậu cần, sử dụng dự phòng G-CSF phù hợp và đánh giá thường quy triệu chứng do bệnh nhân báo cáo để tối ưu hóa chăm sóc.

Tài trợ và ClinicalTrials.gov

Thử nghiệm POLARIX được tài trợ bởi nhà tài trợ thử nghiệm như đã nêu trong ấn phẩm gốc. Mã định danh ClinicalTrials.gov: NCT03274492 (như được trích dẫn trong báo cáo thử nghiệm).

Tài liệu tham khảo

1. Morschhauser F, Salles G, Sehn LH, et al. Five-Year Outcomes of the POLARIX Study Comparing Pola-R-CHP and R-CHOP in Patients With Diffuse Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol. 2025 Dec 10;43(35):3698-3705. doi: 10.1200/JCO-25-00925 IF: 41.9 Q1 B1. Erratum in: J Clin Oncol. 2025 Nov 20. PMID: 40991874 IF: 41.9 Q1 B1; PMCID: PMC12680271 IF: 41.9 Q1 B1.

2. Tilly H, Morschhauser F, Sehn LH, et al. Polatuzumab Vedotin in Previously Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2022 Jan 27;386(4):351-363. doi: 10.1056/NEJMoa2115304 IF: 78.5 Q1 B1. PMID: 34904799 IF: 78.5 Q1 B1; PMCID: PMC11702892 IF: 78.5 Q1 B1.

3. Thompson C, Trněný M, Morschhauser F, et al. PROs vs clinician-reported adverse events in a large clinical trial: findings from the phase 3 POLARIX study. Blood. 2025 Sep 25:blood.2025028848. doi: 10.1182/blood.2025028848 IF: 23.1 Q1 B1. PMID: 40997297 IF: 23.1 Q1 B1.

4. Hu B, Reagan PM, Sehn LH, et al. Subgroup analysis of older patients ≥60 years with diffuse large B-cell lymphoma in the phase 3 POLARIX study. Blood Adv. 2025 May 27;9(10):2489-2499. doi: 10.1182/bloodadvances.2024014707 IF: 7.1 Q1 B1. PMID: 40085955 IF: 7.1 Q1 B1; PMCID: PMC12143816 IF: 7.1 Q1 B1.