Những điểm nổi bật
- Nồng độ Glutamate ở vùng vỏ não trán giữa (mPFC) tăng đáng kể ở những người chưa từng điều trị trong đợt tâm thần phân liệt đầu tiên (FEP) so với cả nhóm kiểm soát khỏe mạnh và bệnh nhân tâm thần phân liệt mãn tính.
- Ở bệnh nhân tâm thần phân liệt mãn tính chưa từng điều trị, nồng độ Glutamate không khác biệt đáng kể so với nhóm kiểm soát khỏe mạnh, cho thấy sự rối loạn Glutamate có thể là đặc điểm tạm thời của giai đoạn đầu của bệnh thay vì là đặc điểm kéo dài.
- Nồng độ Glutamate cao hơn ở vùng mPFC trong nhóm FEP có liên quan nghịch đảo với hiệu suất nhận thức, cụ thể là trong các lĩnh vực học tập từ ngữ và thị giác.
- Các kết quả nhấn mạnh sự cần thiết của các thử nghiệm lâm sàng theo giai đoạn, đặc biệt là đối với các loại thuốc nhắm vào hệ thống Glutamate, như các chất kích thích mGluR2/3.
Bối cảnh: Sự tiến hóa của giả thuyết Glutamate
Trong nhiều thập kỷ, bệnh lý của tâm thần phân liệt chủ yếu được xem qua góc độ giả thuyết Dopamine. Tuy nhiên, sự tồn tại của các triệu chứng âm tính và suy giảm chức năng nhận thức mặc dù đã có sự chặn đứng hiệu quả của Dopamine khiến các nhà nghiên cứu phải tìm hiểu về hệ thống Glutamate. Giả thuyết Glutamate cho rằng sự giảm chức năng của thụ thể N-methyl-D-aspartate (NMDA) trên các tế bào thần kinh ức chế dẫn đến việc giải phóng Glutamate quá mức, đặc biệt là ở vỏ não trán.
Mặc dù các nghiên cứu hình ảnh thần kinh thường xuyên báo cáo sự thay đổi nồng độ Glutamate trong tâm thần phân liệt, nhưng kết quả vẫn chưa nhất quán. Một yếu tố gây nhiễu chính là ảnh hưởng của thuốc chống loạn thần, vốn được biết là điều chỉnh tín hiệu Glutamate. Bằng cách nghiên cứu những người chưa từng điều trị ở các giai đoạn khác nhau của bệnh, các nhà nghiên cứu cuối cùng có thể cô lập sự tiến triển tự nhiên của các thay đổi Glutamate mà không bị can thiệp bởi điều trị bằng thuốc.
Thiết kế và phương pháp nghiên cứu
Nghiên cứu cắt ngang này được thực hiện tại Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía ở Mexico City, sử dụng cộng hưởng từ hạt nhân (1H-MRS) để định lượng nồng độ Glutamate ở vùng mPFC. Thời gian nghiên cứu kéo dài từ tháng 11 năm 2017 đến tháng 7 năm 2025, với việc phân tích dữ liệu hoàn thành vào tháng 8 năm 2025.
Các nhà nghiên cứu đã tuyển chọn 181 cá nhân, được chia thành ba nhóm riêng biệt:
- Đợt tâm thần phân liệt đầu tiên (FEP): 65 cá nhân trải qua đợt tâm thần phân liệt không liên quan đến cảm xúc đầu tiên.
- Tâm thần phân liệt mãn tính: 42 cá nhân có chẩn đoán dài hạn và chưa từng điều trị.
- Nhóm kiểm soát khỏe mạnh: 74 cá nhân cùng độ tuổi và giới tính, không có tiền sử tâm thần.
Sau khi kiểm soát chất lượng dữ liệu phổ—loại bỏ các đối tượng có chuyển động quá mức hoặc tỷ lệ tín hiệu-ồn thấp—phân tích cuối cùng bao gồm 51 bệnh nhân FEP, 32 bệnh nhân mãn tính và 60 đối tượng kiểm soát. Các triệu chứng lâm sàng được đánh giá bằng Thang Đánh Giá Triệu Chứng Dương Và Âm (PANSS), và chức năng nhận thức được đánh giá thông qua Bộ Công Cụ Nhận Thức Đồng Quan Điểm MATRICS (MCCB).
Kết quả chính: Đỉnh điểm Glutamate sớm
Kết quả chính của nghiên cứu là sự khác biệt thống kê đáng kể về nồng độ Glutamate giữa ba nhóm (F2,136 = 7.5; P = .001). Phân tích sau hoc tiết lộ một mô hình tăng cao đặc biệt chỉ xuất hiện trong giai đoạn đầu của bệnh.
1. Nồng độ Glutamate tăng cao trong đợt tâm thần phân liệt đầu tiên
Các cá nhân trong nhóm FEP có nồng độ Glutamate ở vùng mPFC cao hơn đáng kể so với cả nhóm kiểm soát khỏe mạnh (P = .008; Cohen d = 0.83) và nhóm tâm thần phân liệt mãn tính (P = .003; Cohen d = 0.69). Điều này gợi ý rằng một “cơn bão Glutamate” đặc trưng cho sự khởi phát của các triệu chứng tâm thần.
2. Chuẩn hóa trong tâm thần phân liệt mãn tính chưa từng điều trị
Một trong những kết quả đáng chú ý nhất là nồng độ Glutamate trong nhóm tâm thần phân liệt mãn tính không khác biệt đáng kể so với nhóm kiểm soát khỏe mạnh (P > .99). Vì những bệnh nhân này cũng chưa từng điều trị, sự giảm từ đỉnh điểm giai đoạn đầu không thể quy cho tác dụng của thuốc chống loạn thần. Thay vào đó, nó gợi ý một sự thay đổi tự nhiên trong hệ thống Glutamate khi bệnh tiến triển, có thể phản ánh sự chuyển đổi từ trạng thái hưng phấn cấp tính sang trạng thái thích ứng hoặc kiệt sức thần kinh mãn tính.
3. Ảnh hưởng đến chức năng nhận thức
Nghiên cứu phát hiện rằng nồng độ Glutamate cao không vô hại. Trong nhóm FEP, nồng độ Glutamate tăng cao ở vùng mPFC liên quan đến điểm số thấp hơn trong học tập từ ngữ (ρ = -0.29; P = .04) và học tập thị giác (ρ = -0.29; P = .04). Liên kết này hỗ trợ lý thuyết rằng hoạt động Glutamate quá mức có thể can thiệp vào sự linh hoạt thần kinh tinh tế cần thiết cho trí nhớ và học tập.
Bình luận chuyên gia: Ý nghĩa đối với Y học chính xác
Các kết quả này cung cấp một giải thích thuyết phục cho các kết quả hỗn hợp được nhìn thấy trong các thử nghiệm lâm sàng trước đây của các chất điều hòa Glutamate. Ví dụ, các thử nghiệm liên quan đến các chất kích thích mGluR2/3—có tác dụng ức chế sự giải phóng Glutamate—đã cho thấy triển vọng trong một số giai đoạn nhưng không đạt được mục tiêu chính trong các giai đoạn khác. Nếu sự tăng cao của Glutamate chỉ xuất hiện trong đợt đầu tiên, việc điều trị các loại thuốc này cho bệnh nhân mãn tính (có thể có nồng độ Glutamate bình thường hoặc thậm chí thấp) sẽ logic dẫn đến kết quả kém.
Dữ liệu đề xuất rằng 1H-MRS có thể đóng vai trò là một dấu ấn sinh học quan trọng để phân loại bệnh nhân. Các bác sĩ có thể sử dụng hình ảnh để xác định các “ứng viên nồng độ Glutamate cao” có khả năng受益于调节谷氨酸的治疗。此外，FEP组中谷氨酸水平与认知下降之间的关联表明，早期干预以使谷氨酸正常化不仅可能治疗精神病症状，还可能保护认知功能，这是长期功能性恢复的主要决定因素。
然而，该研究并非没有局限性。横断面设计无法得出关于个体轨迹的确定性结论；需要一项纵向研究来跟踪从FEP到慢性阶段的同一患者，以确认随时间推移谷氨酸水平的下降。此外，对mPFC的关注不排除其他脑区（如丘脑或基底节）的不同谷氨酸模式。
结论
Rivera-Chávez及其同事的研究提供了关键证据，证明精神分裂症的谷氨酸病理是动态且依赖于疾病阶段的。发现mPFC谷氨酸仅在未治疗的精神病早期阶段升高，为早期干预策略提供了一个明确的目标。这要求药物开发范式发生转变：从“一刀切”的方法转向考虑疾病阶段和个人神经化学特征的精准医学模型。未来的研究应集中于早期药理学正常化谷氨酸是否可以预防慢性精神分裂症中出现的认知和功能缺陷。
参考文献
1. Rivera-Chávez LF, González-Sangabriel D, González-Manríquez L, et al. Glutamate Levels in Medial Prefrontal Cortex According to Illness Phase of Never-Medicated Individuals With Psychosis. JAMA Psychiatry. 2026; doi:10.1001/jamapsychiatry.2025.4091.
2. Hu W, MacDonald ML, Elswick DE, Sweet RA. The glutamate hypothesis of schizophrenia: evidence from human genetic studies. Fitoterapia. 2015;103:266-273.
3. Merritt K, Egerton A, Kempton MJ, Taylor MJ, McGuire PK. Nature of Glutamate Alterations in Schizophrenia: A Meta-analysis of Proton Magnetic Resonance Spectroscopy Studies. JAMA Psychiatry. 2016;73(7):665-674.
