ハイライト
– トマチンは、天然産物であり、mRNAワクチンの取り込みと抗原発現を強化する多機能補助剤として作用します。
– トマチンを基にしたリポソーム（T-LPX）は、ケイバリン媒介のエンドサイトーシスを介して樹状細胞の取り込みを増加させ、DExH-boxヘリカーゼ29の上調節を通じてmRNA翻訳を促進します。
– トマチンはNOD様受容体経路を活性化し、樹状細胞におけるIFN-γ分泌と共刺激分子CD80およびCD86の上調節を促進します。
– トマチン強化型mRNAワクチンは、マウスモデルでの強力な抗腫瘍効果と、SARS-CoV-2に対する持続的な体液免疫と細胞性免疫を示しました。
– トマチンの多様な補助剤効果は、異なるナノキャリアと抗原に広がり、広範な翻訳可能性を示しています。
研究背景
mRNAワクチンは、免疫療法と感染症予防において急速に変革的なプラットフォームとして台頭しています。強力な適応免疫応答を引き出す能力は、mRNAの効果的な細胞内デリバリ、抗原タンパク質への効率的な翻訳、そして下流の適応応答を形成する先天性免疫の強力な活性化に依存しています。SARS-CoV-2ワクチンなどの最近の成功にもかかわらず、抗原発現と先天性免疫活性化を単純で生体適合性の高い補助剤によって向上させることが、挑戦的なフロンティアとなっています。
トマチンは、トマト由来のグリコアルカロイド天然化合物で、固有の生物学的活性と免疫調整特性を有しています。しかし、mRNAワクチンプラットフォームにおける役割は明確に解明されていません。この研究では、XiaoらがトマチンがmRNA翻訳と先天性免疫活性化を同時に強化する多機能補助剤として機能できるかどうかを調査することを目指しました。これにより、がん免疫療法と感染症の両方の文脈でワクチン効果を向上させることが期待されます。
研究デザイン
この実験研究では、トマチンを広く使用されているナノキャリアであるリポソーム（T-LPXを形成）と脂質ナノ粒子（LNP）に組み込むことで、腫瘍抗原やSARS-CoV-2タンパク質をコードするmRNAをデリバリしました。主要なin vitro評価には、樹状細胞（DC）での取り込み研究、mRNA翻訳効率の評価、先天性免疫活性化経路のプロファイリングが含まれました。in vivo効果は、E.G7-OVAリンパ腫モデルとSARS-CoV-2ワクチンモデルのマウスで評価され、免疫原性と抗腫瘍または抗ウイルス反応に焦点を当てました。
メカニズム解析では、mRNAキャリアの取り込みを仲介するエンドサイトーシス経路、翻訳に関与するRNAヘリカーゼの調節、特にヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン（NOD）様受容体（NLR）の先天性免疫受容体活性化が調査されました。主要な免疫活性化マーカーには、IFN-γ分泌とDC上の共刺激分子CD80およびCD86の表面発現が含まれました。
主要な知見
取り込みとmRNA翻訳の向上： リポソームにトマチンを組み込むことで、T-LPX粒子が樹状細胞による著しく増加した取り込みを示しました。この取り込みは、効率的な細胞内デリバリを促進するケイバリン依存性エンドサイトーシスを介して行われました。トマチンはまた、mRNA翻訳を強化するホストRNAヘリカーゼであるDExH-boxヘリカーゼ29（DHX29）の発現を上調節し、mRNAペイロードからコードされる抗原の発現を大幅に向上させました。
先天性免疫活性化： トマチンは樹状細胞内のNOD様受容体シグナル経路を強力に活性化しました。この活性化は、IFN-γ分泌の増加とCD80およびCD86の表面発現の増加を特徴とする炎症性環境を誘導しました。これらの共刺激分子はT細胞反応を主導する重要な役割を果たします。翻訳と先天性シグナルの二重効果は、抗原提示効率を相乗的に増幅しました。
抗腫瘍効果： 腫瘍抗原をコードするmRNAを搭載したT-LPXは、E.G7-OVA腫瘍を持つマウスで強力な適応免疫応答を引き起こし、腫瘍成長の有意な抑制をもたらしました。これらの結果は、抗原発現と免疫活性化の両方を改善することで、がん免疫療法におけるトマチン補助剤付きmRNAワクチンの潜在的な有用性を示しています。
感染症ワクチンへの応用： トマチンの補助剤効果はリポソームを超えてLNPフォーミュレーションにも及ぶとともに、異なる抗原にも適用可能です。SARS-CoV-2対策のLNPベースのmRNAワクチンにトマチンを組み込むと、持続的な体液免疫と細胞性免疫が誘導され、感染症免疫化戦略における広範な可能性を示唆しています。
安全性と翻訳可能性： 詳細な安全性データは強調されていませんでしたが、天然由来のトマチンを使用することで、強化された免疫原性に加えて有利な生体適合性プロファイルが得られます。異なるナノキャリアでのクロスプラットフォーム効果を示す本研究は、臨床mRNAワクチン開発における翻訳的関連性を高めます。
専門家コメント
Xiaoらの研究結果は、トマチンが抗原発現と先天性免疫活性化を強化する自然で多機能な補助剤として同定されたことで、mRNAワクチン補助剤研究において意味のある進展を代表しています。DHX29の上調節による細胞内mRNA翻訳の向上とNOD様受容体経路の刺激という二つのメカニズムは、観察された優れた適応免疫応答に生物学的根拠を提供します。
この研究は、先天性免疫の関与を最適化する一方で翻訳効率を損なわないというmRNAワクチン設計における重要な課題に対処しています。従来の補助剤は炎症を誘導することがありますが、時にはmRNA翻訳を阻害することがあります。トマチンが両面を同時に向上させる能力は、強いメカニズム的基礎を持つ有望な候補補助剤として位置付けられます。
制限点には、長期安全性と持続的なNLR活性化に関連する潜在的な免疫病理学の不完全な探索が含まれます。さらに、ヒト免疫細胞と臨床試験でのさらなる検証が必要です。
結論
トマチンは、細胞取り込みを改善し、mRNA翻訳を強化し、先天性免疫を活性化することで、mRNAワクチンの効果を大幅に向上させる多様な自然補助剤として、本研究から浮かび上がりました。腫瘍モデルとSARS-CoV-2ワクチンでの有用性は、がん免疫療法と感染症予防への広範な応用可能性を示しています。今後の研究では、ヒトでの安全性プロファイルの解明と、臨床翻訳機会の探求が目指されるべきです。
資金源と臨床試験
元の研究では資金源や臨床試験登録は特定されていません。今後の臨床開発には、ヒトでの厳格な安全性評価と、トマチン補助剤付きmRNAワクチンの試験設計が必要となります。
参考文献
1. Xiao W, Qin S, Li X, et al. Tomatine as a versatile adjuvant boosts mRNA vaccine responses. Mater Today Bio. 2025 Sep 27;35:102360. doi:10.1016/j.mtbio.2025.102360. PMID: 41089727; PMCID: PMC12517100.
2. Pardi N, Hogan MJ, Porter FW, Weissman D. mRNA vaccines—a new era in vaccinology. Nat Rev Drug Discov. 2018 Apr;17(4):261-279.
3. Glover DJ, Lipps HJ, Jans DA. Towards safe, non-viral therapeutic gene expression in humans. Nat Rev Genet. 2017 Jul;18(6): 421-434.
4. Iwasaki A, Medzhitov R. Control of adaptive immunity by the innate immune system. Nat Immunol. 2015 Apr;16(4):343-53.
