ハイライト
KARMA-Dep 2無作為化臨床試験では、主要なうつ病エピソードを呈する入院患者に対する連続ケタミン投与とミダゾラムの比較を行いました。結果、抗うつ効果や安全性、認知機能、生活の質などの二次アウトカムについて、6ヶ月の追跡期間を通じて有意な差は見られませんでした。
うつ病のオフラベル使用が増加しているケタミンですが、本試験の堅固なプラセボ対照設計は、通常の入院精神科治療と組み合わせた際のその優位性に疑問を投げかけています。
研究背景
大うつ病性障害（MDD）は世界中で主要な障害原因であり、高い罹病率、再発率、治療抵抗性により頻繁に入院が必要となります。多様な薬物療法や心理療法の選択肢があるにもかかわらず、多くの患者が不十分な反応を示し、特に重度のうつ病エピソードで入院が必要な場合に顕著です。
ケタミンはNMDA受容体拮抗薬として、単回投与後の急速な抗うつ効果により注目を集めています。特に治療抵抗性の場合でも効果をもたらす可能性があります。連続ケタミン投与の実践が広まっていますが、これはその効果を強化し、持続させるためです。しかし、心理活性制御剤であるミダゾラムとの比較を含む堅固なプラセボ対照証拠は限られており、臨床設定での反復ケタミン治療の真の有効性と安全性についての疑問が残っています。
研究デザイン
KARMA-Dep 2試験は、2021年9月から2024年8月までアイルランドの学術機関で行われた二重盲検無作為化試験です。18歳以上の成人を対象とし、DSM-5による主要なうつ病エピソード（単極または双極）の診断を受け、基線時のMontgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS)スコアが20以上（中等度以上のうつ病の重症度を示す）の患者を対象としました。
参加者は1:1の割合で、週2回最大8回の静脈内投与を受けました。ケタミン群は0.5 mg/kg、ミダゾラム群は0.045 mg/kgの投与を受けました。これらの投与は通常の薬物療法や他のルーチン的な精神科入院介入に加えて行われました。最後の投与後6ヶ月間、効果の持続性を評価するために参加者を追跡しました。
主要アウトカムは、基線から治療終了までの観察者評価うつ病症状の変化（MADRSスコア）でした。二次アウトカムには、自己報告うつ病の重症度（Quick Inventory of Depressive Symptoms, Self-Report [QIDS-SR]を使用）、安全性と忍容性プロファイル、認知機能、医療費、生活の質指標が含まれました。
主な知見
試験には65人の参加者が無作為化され（平均年齢53.5歳、男性59.7%）、最終分析には62人が含まれました。主要アウトカム分析では、ケタミン群とミダゾラム群の治療終了時のMADRSスコアに有意な差は見られませんでした。調整後の平均差は-3.16ポイント（95%信頼区間[CI] -8.54 to 2.22; P = .25）で、ケタミンがわずかに優れているという効果サイズ（コーエンのd = -0.29）がありましたが、統計的有意性には至りませんでした。
同様に、QIDS-SRによる自己報告うつ病の重症度の二次アウトカムでも、群間差はほとんどありませんでした（調整後の平均差 -0.002; 95% CI, -2.71 to 2.71; P > .99）、効果サイズはほぼゼロ（コーエンのd = -0.0004）でした。
認知機能評価、医療費、生活の質指標などの他の二次アウトカムでも、治療群間に有意な差は見られませんでした。
興味深い観察結果として、多くの患者と評価者が治療割り当てを正確に推測していたことが挙げられます。これは不完全な盲検化を示唆しており、主観的アウトカムにバイアスをもたらす可能性があります。
入院中や6ヶ月の追跡期間中に新たな安全性シグナルは見られず、反復ケタミン投与の安全性プロファイルはミダゾラムと同等で、一般的に忍容性が高いことが示されました。
専門家コメント
KARMA-Dep 2試験は、入院設定でのケタミンの補助介入としての役割に関する証拠ベースに大きく貢献しています。以前の小規模または非対照試験では、ケタミンの急速な効果が示されていましたが、この厳密な心理活性プラセボ対照設計では、通常の入院ケアと組み合わせた際に有効性の優位性は見られませんでした。
この結果は、ケタミンの日常臨床での有用性、特にコスト効果と長期的な治療価値を見直す機会を提供します。試験の相対的に小さなサンプルサイズと実用的な性質は、地域ベースや外来人口への一般化の限界を示唆しています。
参加者と評価者が治療割り当てを正確に推測したことは、ケタミンの心理活性効果が盲検化を解く可能性があることを示しており、主観的アウトカムをバイアスする可能性があります。本試験ではミダゾラムを使用することで、その制限を部分的に克服し、否定的な結果の妥当性を高めています。
メカニズム的には、ケタミンのNMDA受容体拮抗作用が急速なグルタミン酸系調節とシナプス可塑性の変化を介しますが、反復投与が持続的な臨床寛解に意味ありくの影響を与えるかどうかは議論の余地があります。
今後の研究では、特定の患者サブグループが優れた利益を得る可能性、投与量の最適化、複数の治療枠組みでのケタミンの統合、安全性の厳重な監視に焦点を当てるべきです。
結論
KARMA-Dep 2試験の結果は、通常の入院精神科ケアに加えて連続ケタミン投与が、ミダゾラムを上回る有意な追加的な臨床的利点を示さないことを示唆しています。うつ病症状の軽減や二次アウトカムの改善においては、データは堅固なプラセボ対照方法論と、ケタミンの抗うつ効果の慎重な解釈の重要性を強調しています。
これらの結果は、医師や保健システムが連続ケタミン投与プロトコルの導入を広範に検討する際、利益、リスク、コストを慎重に検討することを促し、さらに研究を進めることでケタミンのうつ病治療における正確な役割を明確にするよう励ましています。
資金源と試験登録
本研究者主導の試験は、適切な学術および臨床研究資金源の支援を受けました（詳細は原著論文参照）。本試験はClinicalTrials.govにNCT04939649の識別子で登録されています。
参考文献
Jelovac A, McCaffrey C, Terao M, Shanahan E, Whooley E, McDonagh K, McDonogh S, Loughran O, Shackleton E, Igoe A, Thompson S, Mohamed E, Nguyen D, O’Neill C, Walsh C, McLoughlin DM. Serial Ketamine Infusions as Adjunctive Therapy to Inpatient Care for Depression: The KARMA-Dep 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. 2025 Oct 22:e253019. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2025.3019. Epub ahead of print. PMID: 41123905; PMCID: PMC12547681.
