ハイライト
- THEIA無作為化比較試験では、急性非動脈性中心動脈閉塞症（CRAO）発症後4.5時間以内に重度の視力低下を伴う患者を対象に、静脈内アルテプラーゼと経口アスピリンを比較した。
- アルテプラーゼ群では視力改善率が高い傾向が見られたが、統計的に有意な差は認められず、これは検出力不足によるものと考えられる。
- 両介入の安全性プロファイルは許容範囲内であり、主要な症状性出血は報告されなかった。
- 回復率の低さは未満足な臨床的ニーズを示し、血栓溶解療法の効果をより明確にするために患者レベルデータのプーリングが必要であることを強調している。
背景
中心動脈閉塞症（CRAO）は、脳卒中と同様の急性虚血イベントで、網膜動脈循環に影響を与え、突然の無痛性単眼視力低下を引き起こす。CRAOは自発的な回復が乏しく、生活の質に大きな影響を与える視覚を脅かす緊急事態である。その病態生理学は、中心動脈の塞栓または血栓による閉塞により網膜虚血と急速な神経細胞損傷が生じることである。
現在のCRAOの臨床管理は主に支持的であり、視覚結果を信頼性高く改善する根拠に基づく治療は確立されていない。アスピリンは抗血小板剤として脳卒中のリスク軽減に使用されるが、網膜再灌流や視覚回復への直接的な効果は未確認である。アルテプラーゼによる静脈内血栓溶解療法は、早期投与時に虚血性脳卒中に効果的な再組合体組織プラスミノゲン活性化因子であり、血栓溶解と網膜再灌流のメカニズム的な合理性から有望なアプローチとして注目されている。
THEIA以前には、血栓溶解療法のCRAOに対する有効性の証拠は主に後方視的解析、オープンラベル症例シリーズ、メタアナリシスから得られており、早期血栓溶解が視覚結果を改善する可能性があると示唆されていたが、ランダム化比較試験（RCT）は行われておらず、結論は限定的であった。
主要な内容
CRAO治療における証拠の時系列的発展
- 前臨床および初期臨床証拠：動物実験では、網膜虚血の耐えられる時間は数時間であることが示され、迅速な再灌流の重要性が強調された。早期の人間研究では、動脈内および静脈内血栓溶解薬の使用が有望な結果を示したが、対照群や標準化が欠けていた。
- オープンラベルおよび観察研究（2010年代）：複数の症例シリーズとメタアナリシスでは、発症後4.5-6時間以内に静脈内アルテプラーゼを投与した場合、視力の改善が変動的だが有望な結果が報告され、臨床的等価性が提起された。
- ガイドラインの位置づけ：主要な脳卒中ガイドライン（AHA/ASA、ESO）は、CRAOに対する血栓溶解療法について慎重な推奨を行い、通常はクラスIIbの推奨であった。
- THEIA試験（2025年）：初めての二重ダミー、無作為化、制御された第3相試験で、発症後4.5時間以内に静脈内アルテプラーゼ（0.9 mg/kg）と経口アスピリン（300 mg）を直接比較した。患者と評価者に対する厳格な盲検化を実施し、重度の視力低下（Snellen <20/400）のある70人の成人を対象とした。
試験デザインと患者集団
THEIAは、脳卒中ユニットを持つ16のフランスの病院で実施され、突然の重度の単眼視力低下を呈する疑似的非動脈性CRAOを疑う成人を対象とした。主要効果評価指標は1ヶ月後の視力改善≥0.3 LogMARであり、安全性評価は出血合併症に焦点を当てた。
THEIA試験の結果
– 70人の患者がアルテプラーゼ群とアスピリン群に均等に無作為化された。
– 治療開始の中央値：発症から約232分。
– 1ヶ月後の視力改善は、アルテプラーゼ群の66%に対してアスピリン群の48%（調整前のリスク差17.4%；95% CI -11.8 to 46.5；調整後OR 1.1；p=0.95）で、統計的に有意な優越性は示されなかった。
– 安全性：アルテプラーゼ群で無症状の頭蓋内出血が1件報告されたが、治療に関連する症状性の頭蓋内または頭蓋外出血は報告されなかった。重大な有害事象の発生率は同等であった。
比較的有効性と安全性の知見
試験の結果は、静脈内アルテプラーゼが視覚改善率が数値的に高い可能性があることを示唆しているが、サンプルサイズ内で統計的に有意な差は見られず、検出力不足の可能性が示唆された。安全性データは、アルテプラーゼの相対的な忍容性を支持しており、虚血性脳卒中の血栓溶解療法の安全性プロファイルと一致している。
メタアナリシスとガイドラインの視点
– THEIA以前のメタアナリシスでは、選択バイアスや対照群の欠如などの方法論的制限があるため、結果は異質であった。
– THEIAの結果は、CRAOにおける血栓溶解療法の利益とリスクのバランスを堅固に評価するためには、より大規模な共同試験と患者レベルデータのメタアナリシスが必要であることを強調している。
専門家のコメント
THEIAは、高罹病率の未十分研究された疾患に対する厳密な無作為化比較試験手法を適用することで、重要な貢献を成し遂げた。二重ダミーと盲検化のアプローチにより、以前の報告でよく見られるバイアスを軽減した。
制限点には、第3相試験としては比較的小規模なサンプルサイズと、血栓溶解窓内のCRAO診断と治療の迅速な実施の困難さが含まれる。試験結果が統計的に有意な利点を示さなかったとしても、記述的な優越性の傾向からアルテプラーゼの可能な臨床効果を排除することはできない。
メカニズム的には、アルテプラーゼの線溶作用は、塞栓または血栓による網膜動脈閉塞の病態生理学に基づいて合理的である。全体的な回復率の低さは、網膜神経細胞の脆弱性と遅延再灌流による不可逆的な損傷を強調している。
現行のガイドライン策定機関は、今後の更新でTHEIAのデータを考慮する可能性があるが、制限点を踏まえて解釈する必要がある。より確実なデータが得られるまで、臨床的決定は個別化され、緊急性、血栓溶解療法の禁忌、患者の希望をバランスさせるべきである。
結論
THEIA試験は、発症後4.5時間以内に重度の視力低下を伴う急性CRAO患者を対象に、静脈内アルテプラーゼと経口アスピリンを比較する最初の高品質な無作為化比較試験の証拠を提供した。視覚回復に統計的に有意な差は示されなかったが、安全性の基準を設け、急性眼科緊急事態での大規模臨床試験の課題を強調した。
臨床的要件は依然として存在する：CRAOの早期認識と治療は重要である。さらなる大規模なRCTと患者レベルデータのプール分析が必要であり、血栓溶解療法が視覚機能を確実に改善できるかどうか、最適な治療プロトコルを定義するためにも必要である。それまでの間、CRAOの管理は未満足なニーズであり、活発な研究対象である。
参考文献
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