序論
ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染は、効果的な抗レトロウイルス療法（ART）の登場により、致死的な病気から慢性疾患へと移行しました。生存率の改善にもかかわらず、HIV感染者（PLWH）は加齢関連の合併症のリスクが高まっています。これは生物学的な老化が加速していることを示唆しています。提案されているメカニズムの中で、DNAメチル化変化によって測定可能なエピゲノム老化は、生物学的年齢の進行の有力なバイオマーカーとして注目されています。本稿では、HIV感染がHIV非感染個体と比較して加速されたエピゲノム老化に関連するかどうかについて最近の系統的証拠を批判的にレビューします。
背景と臨床的重要性
HIVの負担は世界中で続き、何百万人もの人々が生涯にわたるARTで管理されています。心血管疾患、神経認知障害、非AIDSがんなどの長期的な合併症は、伝統的なリスク要因の影響を超えて、PLWHで過度に見られます。エピゲノムクロック（例：初世代のHorvathクロック、より洗練された第2世代のクロック（例：GrimAge、PhenoAge））は、生物学的年齢の進行のDNAメチル化ベースの推定値を提供します。HIV感染者における加速されたエピゲノム老化を示すことは、この集団における早期老化のメカニズム的な洞察を提供し、介入の標的を特定する可能性があります。
研究デザインの概要
Bożejkoら（2025）による参照された系統的レビューは、PLWHとHIV陰性対照群との間のエピゲノム年齢指標を定量的に比較した25の研究を含んでいます。対象人口には、ART未経験者とART経験者が含まれています。研究では、DNAメチル化評価とエピゲノムクロック計算に異なる方法が使用されました。混在要因の調整は異なり、一部の研究では糖尿病、肝炎共感染などの合併症、生活習慣変数、BMIを制御していましたが、他の研究ではそのような制御が欠けていました。レビューには横断的研究と縦断的研究が含まれ、小規模から中規模のサンプルサイズが含まれていました。
主要な結果
25の研究のうち、圧倒的な多数（22/25）が、PLWHが非感染対照群と比較して統計学的に有意なエピゲノム老化の加速を報告しました。この加速されたエピゲノム年齢は、ARTステータスに関係なく観察され、HIV感染自体の持続的な効果を示しています。第2世代のクロックは、しばしば疾患と死亡率の予測因子としてより予測的であり、このコホートにおいて年齢の加速に対するより高い感度を示しました。
特に、BMI、共感染（HBV、HCV）、生活習慣要因（喫煙、アルコール摂取）などを調整した研究でも、エピゲノム老化の加速が見られました。これは堅牢な関連を示しています。ただし、研究デザイン、サンプル特性、エピゲノムクロックモデルの異質性により、効果サイズが変動し、一部の不一致が生じました。
研究全体での主要な制限は、小さなコホートサイズであり、これは統計的検出力と一般化可能性を制限する可能性があります。さらに、多くの解析は血液由来のDNAメチル化プロファイルに焦点を当てており、組織特異的な老化ダイナミクスを見逃す可能性があります。エピゲノム老化表型に対する特定のARTレジメンの差異的な影響や、HIV診断と治療開始のタイミングの影響を検討した研究は少数でした。
専門家のコメントと生物学的メカニズム
PLWHにおける観察された加速されたエピゲノム老化は、ARTによるウイルス抑制にもかかわらず、持続的な免疫活性化、全身性炎症、持続的なウイルスリザーバー効果から生じている可能性があります。HIV関連の酸化ストレスとミトコンドリア機能不全も、エピゲノムの異常を引き起こす可能性があります。
GrimAgeなどの第2世代のエピゲノムクロックは、喫煙と炎症性タンパク質の代替マーカーを組み込んでおり、HIV発症メカニズムや合併症リスクに直接関連する生物学的過程を反映しています。したがって、これらのクロックは、HIVが生物学的老化機構に与える累積的な影響をよりよく捉える可能性があります。
混在要因の調整の不一貫性や小規模なサンプルサイズなどの制限は慎重な解釈を必要とします。多組織サンプリングと縦断的追跡を組み込んだ今後の研究が必要です。また、特定の抗レトロウイルス薬クラスの影響やHIV診断時の年齢を解明することで、精密医療アプローチに情報を提供することができます。
結論と今後の方向性
系統的レビューは、HIV感染が加速されたエピゲノム老化に関連する要因であることを確実に位置づけ、エピゲノムクロックがHIVの臨床管理におけるバイオマーカーの可能性を強調しています。この年齢の加速は、PLWHにおける加齢関連疾患への脆弱性の増大に寄与している可能性があります。
これらの知見を効果的に翻訳するために、今後の研究では、混在要因の包括的な調整やARTレジメン効果の探索を優先した、より大規模で詳細に特徴付けられたコホートが必要です。エピゲノムデータと臨床アウトカムの統合は、HIVにおける生物学的老化を軽減するための介入目標を特定するのに役立ちます。
最終的には、HIVにおける加速されたエピゲノム老化の理解と対処は、この集団の長期的な健康寿命と生活の質の向上につながる可能性があります。
