Ilofotase Alfa 预防心脏手术后急性肾损伤：来自2期随机试验的启示

重点提示

• 在一项严格的2期试验中，对 ilofotase alfa 预防复杂心脏手术后肾损伤的效果进行了评估。
• 该研究纳入了244例接受体外循环心脏手术、肾功能中度下降的成人患者。
• 在血清肌酐升高幅度或60天时主要不良肾脏事件方面，ilofotase alfa 与安慰剂之间未观察到显著差异。
• ilofotase alfa 治疗未见安全性问题，提示其在这一高危人群中具有良好的耐受性。

研究背景

心脏手术后发生的急性肾损伤（AKI），尤其是在体外循环手术中，仍然是常见且严重的并发症。其可导致发病率增加、住院时间延长以及死亡率升高。既往已存在慢性肾病（CKD）的患者尤其脆弱，估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）处于25～65 ml/min/1.73m²时风险显著升高。尽管围手术期管理不断进步，但在这一背景下用于预防AKI的有效策略仍然有限。

ilofotase alfa 是一种重组碱性磷酸酶，推测可通过免疫调节相关通路减轻肾损伤，包括解毒促炎介质以及减轻缺血再灌注损伤。早期实验和临床资料提示其具有潜在治疗价值，因此有必要在随机对照试验中进一步评估。

研究设计

这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的2期试验旨在评估围手术期给予 ilofotase alfa 对接受复杂体外循环心脏手术且肾功能受损风险较高的成年患者的安全性和有效性。符合入组条件的患者为基线 eGFR 介于25～65 ml/min/1.73m² 的成人。

受试者被随机分配至两个平行组：一组在围手术期接受2次 ilofotase alfa 静脉给药（每次128 mg）；对照组则接受给药方式相同的安慰剂。主要终点为术后5天内最高血清肌酐水平相对于术前基线值的比值（sCrRatio），用于反映急性肾功能恶化。

次要终点为截至第60天主要不良肾脏事件（major adverse kidney events，MAKE60）的发生率，定义为死亡、开始透析或持续性肾功能障碍的复合终点。

主要结果

在244例随机分配的患者中，204例完成了2次给药并纳入分析：其中109例接受 ilofotase alfa，95例接受安慰剂。

主要终点——sCrRatio 的均值±标准差（SD）——在 ilofotase alfa 组为1.21±0.42，在安慰剂组为1.27±0.50，差异无统计学意义（p=0.31）。这表明，与安慰剂相比，ilofotase alfa 未能显著减轻术后血清肌酐升高。

关于次要终点，MAKE60 的发生率在两组间相近：ilofotase alfa 组为15.9%，安慰剂组为15.4%（p=0.87），提示该药对更长期的肾脏结局或死亡率未显示获益。

未发现与 ilofotase alfa 相关的安全性信号或不良反应，支持其在该患者队列中的耐受性。

专家点评

这项设计严谨的2期试验提供了重要证据：尽管具有较好的机制学依据，ilofotase alfa 并未在体外循环心脏手术后高危AKI患者中带来显著的肾脏保护作用。其在短期肾损伤指标和中期不良事件方面均未见效果，凸显了该场景下预防AKI的复杂性。

潜在局限包括 ilofotase alfa 的给药剂量和时机选择，以及在心脏手术多因素损伤背景下调控肾损伤通路的难度。此外，本试验聚焦于中度CKD患者，提高了临床相关性，但也可能限制其向其他风险分层人群的推广性。

后续对免疫调节或酶制剂治疗的探索，应考虑替代给药策略或联合治疗方案。采用生物标志物指导的患者筛选，也可能有助于识别更可能获益的亚组。

结论

这项2期随机对照试验表明，在复杂体外循环心脏手术期间给予 ilofotase alfa，并不能降低由术后肌酐升高所反映的急性肾损伤风险，也不能降低60天内主要不良肾脏事件的发生率。该治疗总体安全且耐受性良好，但未能改善这一高危人群的肾脏结局。

研究结果强调，在心脏手术患者中预防AKI仍存在未满足的临床需求，并为该领域未来研究方向提供了依据。

资助与试验注册

本研究注册号为 EUCT Number 2023-505859-45、US IND Number 117605 和 ClinicalTrials.gov ID NCT06168799。

所提供摘要未详细说明资金来源。

参考文献

1. Mourisse L, Ostermann M, Thiessen S, et al. A multicenter randomized, double-blinded placebo-controlled phase 2 trial to evaluate safety and efficacy of ilofotase alfa in patients at risk for kidney injury following open heart surgery. Intensive Care Med. 2026 Sep 21. PMID: 42766022.
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