重点提示
这项来自丹麦的人群基础研究评估了1994年至2016年间与孤独症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder, ASD）和注意缺陷多动障碍（Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder, ADHD）诊断相关的遗传风险变化。研究采用多基因风险评分（polygenic risk score, PGS）发现，较近期被诊断者的遗传易感性统计学上下降，提示发病率上升更可能由诊断标准扩展所驱动，而非新的遗传危险因素增加所致。
研究背景
近年来，全球范围内ASD和ADHD的患病率显著上升，这引发了对其潜在驱动因素的关键疑问。传统上，诊断意识增强、污名化减轻以及临床标准变化等因素被认为是记录发病率升高的主要原因。然而，关于遗传风险谱是否也随这些诊断趋势而发生变化的大规模研究仍然不足。这一问题在临床上具有重要意义，因为若发病率上升反映的是真正的流行病学变化，而非病例定义扩展，则其病因学认识与卫生政策规划都会受到影响。
研究设计与方法
本队列研究使用了Lundbeck Foundation Initiative for Integrative Psychiatric Research（iPSYCH2015）的数据，该项目是丹麦全国代表性的病例-队列研究。样本包括17,071例新发ASD诊断个体（女性占24.6%；平均诊断年龄9.7岁）和20,111例ADHD诊断个体（女性占29.6%；平均年龄11.0岁），诊断时间为1994年至2016年。研究基于跨精神障碍（ADHD、ASD、抑郁障碍、双相障碍、精神分裂症）以及认知和行为特征（成瘾、受教育程度、智商、神经质、风险寻求）的全基因组关联数据构建多基因评分（PGS），以量化遗传风险。研究采用按年龄、性别和祖源校正的回归模型，评估不同诊断年份的平均遗传风险谱变化，并将结果与模拟情景进行比较，以对应发病率上升的不同假设驱动因素。
主要发现
分析显示，诊断年份与ASD和ADHD的平均多基因风险评分之间存在显著负相关。具体而言，近年来被诊断为ADHD的个体，其ADHD遗传易感性更低（每增加10年：β = -0.06个标准差［SD］；95% CI：-0.09至-0.03；P = 0.001），与之相关的ASD、双相障碍和精神分裂症等疾病的遗传风险也更低。类似地，较近期获得ASD诊断的个体，其ASD本身的遗传风险也降低（每增加10年：β = -0.07 SD；95% CI：-0.10至-0.04；P < 0.001），同时双相障碍、精神分裂症及受教育程度等其他精神和认知特征的遗传风险也有所下降。
研究将这些结果与多种模拟情景进行了对照，包括由遗传因素推动的真实发病率上升以及诊断范围扩大等情况。实证数据与“诊断标准扩展”这一情景最为吻合，即扩大的诊断标准纳入了临床表现较轻或非典型、且遗传风险负担较低的病例。通过覆盖多个精神与认知领域的综合多基因评分分析，该研究得以对ADHD和ASD发病率上升的竞争性解释进行更细致的区分。
专家点评
该研究提供了重要证据，表明过去二十年观察到的ASD和ADHD诊断显著增加，并非主要源于人群中遗传风险变异的激增。相反，研究支持这样的假设：临床阈值与诊断意识的演变扩大了被识别的病例范围，将遗传易感性较低、推测表型也较轻的个体纳入其中。这些结果凸显了解读监测数据的复杂性，也强调了在遗传研究中进一步细化表型的必要性。
研究局限性包括：鉴于样本来自丹麦队列，可能存在人群特异性效应；此外，还需要补充考察环境与表观遗传因素的研究。不过，较大的样本量、稳健的遗传数据以及先进的模拟建模方法，为上述结论提供了较强的可信度。
结论
近期被诊断的ASD和ADHD病例其遗传风险谱下降，支持诊断标准扩大而非新发遗传风险上升是发病率增加的主要驱动因素。这对临床实践具有重要意义，提示诊断图景正变得日益异质化。该结果也呼吁持续完善诊断工具，并在临床表现之外结合遗传风险制定个体化评估和干预策略。未来整合遗传、环境与发育数据的研究，对于加深对神经发育障碍的理解并优化管理策略至关重要。
资助
本研究由Lundbeck Foundation Initiative for Integrative Psychiatric Research（iPSYCH）资助，并获得iPSYCH Study Consortium及Psychiatric Genomics Consortium孤独症谱系障碍工作组的合作支持。
参考文献
- LaBianca S, Lousdal ML, Dybdahl Krebs M, et al. Changes in Genetic Contributions to ASD and ADHD by Year of Diagnosis. JAMA Psychiatry. 2026;83(9):921-929. doi:10.1001/jamapsychiatry.2026.xxxx
- Thapar A, Cooper M. Attention deficit hyperactivity disorder. Lancet. 2016;387(10024):1240-1250. doi:10.1016/S0140-6736(15)00238-X
- Hyman SE. Precision medicine for mental disorders: opportunities and challenges. JAMA. 2016;316(7):703-704. doi:10.1001/jama.2016.11295
- CDC. Data & Statistics on Autism Spectrum Disorder. Centers for Disease Control and Prevention. Updated 2023. Available from: https://www.cdc.gov/ncbddd/autism/data.html
