研究亮点
- 选择性 D1/D5 多巴胺受体激动剂 tavapadon 在 26 周内较安慰剂显著改善了早期帕金森病患者的运动症状及日常生活活动能力。
- 灵活剂量给药（5–15 mg，每日 1 次）总体耐受性良好，不良事件多为轻至中度且可管理；最常见的不良反应为恶心、头痛和头晕。
- 该试验显示嗜睡和冲动控制障碍发生率较低，使 tavapadon 有别于传统 D2/D3 受体激动剂。
- 长期安全性和有效性仍需通过正在进行的延长期研究进一步明确。
研究背景
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种进行性神经退行性疾病，主要由于黑质多巴胺能神经元丢失而出现运动迟缓、肌强直和震颤等运动症状。多巴胺能治疗仍是症状管理的主要手段。左旋多巴疗效较强，但与长期运动并发症相关，包括异动症和运动波动。与此同时，主要作用于 D2/D3 受体的多巴胺受体激动剂与冲动控制障碍、嗜睡等非运动性不良反应有关，限制了其耐受性和应用价值。因此，临床仍迫切需要兼具良好症状控制和更佳安全性的创新治疗，尤其是在疾病早期阶段。
tavapadon 是一种口服、每日 1 次的选择性 D1 和 D5 多巴胺受体激动剂，代表了机制上不同于既往药物的新策略。通过靶向上述受体亚型，tavapadon 旨在改善运动症状，同时有望减少部分与非选择性多巴胺受体激动剂相关的不良反应。3 期 TEMPO-2 试验旨在严格评估 tavapadon 在早期帕金森病患者中的安全性、耐受性和有效性，受试者既包括未接受治疗者，也包括仅接受极少治疗者。
研究设计
TEMPO-2 为一项多国、多中心、3 期、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，在 13 个国家的 75 个社区及学术中心开展。纳入对象为 40～80 岁早期帕金森病成人患者，要求确诊时间少于 3 年，且为未治疗者或既往接受多巴胺能治疗不足 3 个月者。
共纳入受试者 304 例，按 1:1 随机分配至 tavapadon 灵活剂量组（每日 1 次，5～15 mg）或安慰剂组，治疗 27 周。允许调整剂量以优化耐受性和疗效。
主要疗效终点为基线至第 26 周运动障碍学会统一帕金森病评分量表（Movement Disorder Society Unified Parkinson’s Disease Rating Scale，MDS-UPDRS）第 II 部分与第 III 部分合计评分的变化，其中第 II 部分反映日常生活活动能力，第 III 部分反映运动检查。安全性评估包括不良事件（adverse events，AEs）、实验室检查、生命体征及心电图（electrocardiogram，ECG）监测。改良意向治疗（modified intent-to-treat，mITT）人群包括至少接受 1 次研究用药且具有基线及基线后疗效测量结果的受试者；安全性分析集包括所有接受治疗的受试者。
主要结果
2020 年 1 月至 2024 年 2 月期间，共筛查 473 例个体，随机分组 304 例（tavapadon 组 151 例，安慰剂组 153 例）。研究人群平均年龄为 62.9 岁（标准差 9.2），男性占 56%，平均病程不足 1 年。
疗效：
tavapadon 与安慰剂相比，运动症状改善显著且具有临床意义。具体而言，第 26 周时，MDS-UPDRS 第 II 部分与第 III 部分合计评分较基线的最小二乘均值（least squares mean，LSM）下降幅度，tavapadon 组为 10.3 分（95% 置信区间［confidence interval，CI］：-12.2～-8.3），安慰剂组为 1.2 分（-2.9～0.6）。组间差异为 -9.1 分（95% CI：-11.7～-6.5），统计学意义高度显著（p10%）为恶心（30% 对 3%，安慰剂）、头痛（17% 对 5%）和头晕（16% 对 3%）。嗜睡和冲动控制障碍发生率较低，且与安慰剂相比未明显升高，这一点与现有 D2/D3 受体激动剂相比具有明显的安全性优势。
效应量解读：
MDS-UPDRS 第 II 和第 III 部分合计评分约 9 分的差异被认为具有临床意义，提示早期 PD 患者的运动功能和日常生活活动能力均有实际改善。这使 tavapadon 有望作为辅助治疗或初始治疗方案，从而潜在延缓左旋多巴的引入。
专家点评
TEMPO-2 的结果代表了 PD 治疗领域的重要进展。tavapadon 通过选择性靶向 D1/D5 受体，可能绕开当前多巴胺能药物的局限——分别减少左旋多巴常见的运动并发症，以及 D2/D3 受体激动剂常见的神经精神不良反应。
不过，tavapadon 组因不良事件导致的停药率相对较高，且主要由恶心所致，提示临床应用中需要谨慎滴定并积极处理不良反应。试验聚焦于早期、治疗极少的患者，提高了其在真实世界起始治疗场景中的外推性，但对更晚期疾病的认识仍然有限。
关键在于，26 周的观察时间较短，尚不足以就长期安全性和有效性得出结论，尤其是对运动波动、异动症以及非运动结局的影响。正在进行的延长期研究对于确认 tavapadon 的疗效能否持续、耐受性是否会随时间改善至关重要。
从机制角度看，D1 受体激动可能以不同于传统治疗的方式增强基底节输出通路，从而为症状控制提供新的路径。该试验设计严谨、样本覆盖全球，增强了研究影响力，也为后续数据积累后更新临床指南奠定了基础。
结论
总之，3 期 TEMPO-2 试验表明，灵活剂量 tavapadon 可在早期帕金森病中显著改善运动功能和日常生活活动能力，且安全性可接受。尽管恶心等不良事件更为常见，但该药物的嗜睡和冲动控制障碍发生率较低。这些结果提示，选择性 D1/D5 受体激动作用可能是一种有前景的治疗策略，可作为左旋多巴等传统多巴胺能治疗的补充，或潜在延迟其使用时机。
仍需进一步开展长期研究，以全面明确 tavapadon 的安全性和有效性，评估其对疾病进展和运动并发症的影响，并将其纳入治疗模式。对于管理早期 PD 的临床医生而言，tavapadon 代表了一种新兴选择，可能在疗效与耐受性之间实现更佳平衡。
资助与试验注册
本研究由 AbbVie 资助。该临床试验已在 ClinicalTrials.gov 注册，编号为 NCT04223193。
参考文献
1. Fernandez HH, Bhatia P, Cloud L, et al. Safety, tolerability, and efficacy of flexible-dose tavapadon for Parkinson’s disease (TEMPO-2): a phase 3, randomised, placebo-controlled, double-blind trial. Lancet Neurol. 2026 Aug;25(8):721-730. doi:10.1016/S1474-4422(26)00123-7. PMID: 42456682.
2. Olanow CW, Stocchi F. Levodopa: a look backward and forward. Mov Disord. 2018;33(7):1014-1022.
3. Kalia LV, Lang AE. Parkinson’s disease. Lancet. 2015;386(9996):896-912.
4. Boess FG, Martin WRW. Therapeutic potential of selective dopamine D1 receptor agonists. J Neural Transm. 1994;Suppl 40:27-49.