要点提示
抗 CD20 生物制剂利妥昔单抗（Rituximab）与炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease, IBD）发生率升高相关，且高于其他多发性硬化（Multiple Sclerosis, MS）疾病修正治疗（Disease-Modifying Therapies, DMTs）。
与普通人群相比，利妥昔单抗相关 IBD 风险明显更高，并且与那他珠单抗（Natalizumab）、富马酸二甲酯（Dimethyl fumarate）和芬戈莫德（Fingolimod）治疗相比差异尤为显著。
在利妥昔单抗组新发 IBD 病例中，克罗恩病（Crohn disease）多于溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis），与人群总体分布不同。
临床医生在选择复发缓解型多发性硬化（Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis, RRMS）治疗方案时应纳入这一风险，并在抗 CD20 治疗期间监测胃肠道症状。
研究背景
多发性硬化（Multiple Sclerosis, MS）是一种中枢神经系统慢性自身免疫性脱髓鞘疾病，其特征为复发缓解性发作及进行性神经功能残疾。疾病修正治疗（Disease-Modifying Therapies, DMTs）已改变 MS 的管理模式，其中以 B 细胞清除为机制的抗 CD20 生物制剂，如利妥昔单抗，因其在控制复发活动方面疗效显著而日益广泛应用。
尽管具有临床获益，近期病例报告和观察性研究数据提示，抗 CD20 治疗可能使患者易发生其他自身免疫性疾病，包括炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease, IBD），后者涵盖克罗恩病和溃疡性结肠炎。IBD 与 MS 共享免疫病理机制，均涉及失调的免疫反应，但其流行病学关联及治疗影响仍不明确。
因此，明确抗 CD20 治疗期间新发 IBD 的风险，对于复发缓解型多发性硬化（Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis, RRMS）患者的治疗决策和监测策略至关重要。
研究设计
本项基于人群的队列研究使用瑞典国家医疗保健登记系统开展，主要依托瑞典 MS 登记库识别 18 至 55 岁 RRMS 成年患者的治疗起始事件。研究时间范围为 2011 年 1 月 1 日至 2023 年 12 月 31 日，可进行全面的纵向随访。
暴露组包括启动利妥昔单抗（抗 CD20）治疗的患者，比较组则为接受那他珠单抗、富马酸二甲酯或芬戈莫德治疗者；上述药物均为临床常用、作用机制不同的现代 DMTs。纳入对象既往均无 IBD 病史，并具备足够的回溯观察期，以确保识别新发病例。
研究还纳入了按匹配设计的普通人群比较队列，用于将 MS 治疗背景之外的 IBD 发生率作为参照。
主要结局为新发 IBD，定义为至少两份独立医疗记录中出现国际疾病分类第十版（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, Tenth Revision, ICD-10）编码：K50（克罗恩病）、K51（溃疡性结肠炎）和 K52.3（未确定性结肠炎）。
主要发现
该队列共纳入 9,251 例个体的 13,748 次治疗起始事件（各暴露组平均年龄 35–38 岁）。其中，6,481 次为利妥昔单抗治疗，2,976 次为那他珠单抗，2,767 次为富马酸二甲酯，1,524 次为芬戈莫德。作为对照，普通人群匹配队列共纳入 61,065 次治疗/观察事件。
随访期间共识别 164 例 IBD 新发病例：利妥昔单抗组 40 例，合并比较 DMT 组 4 例，普通人群队列 120 例。
每 100,000 人年粗发病率显示 IBD 风险差异明显：
利妥昔单抗：110（95% 置信区间，76–147）
比较 DMTs（那他珠单抗、富马酸二甲酯、芬戈莫德）：13（95% 置信区间，3–30）
普通人群：41（95% 置信区间，34–48）
在对人口学特征及 MS 相关因素进行校正后，比较 DMTs 与利妥昔单抗相比的 IBD 发生危险比（Hazard Ratio, HR）为 0.10（95% 置信区间，0.04–0.22），提示非抗 CD20 治疗所观察到的 IBD 风险几乎降低 90%。
值得注意的是，在利妥昔单抗组中，IBD 病例中克罗恩病所占比例更高（62%），而普通人群组为 29%，提示抗 CD20 暴露可能相关于不同的疾病表型。
利妥昔单抗相对于比较 DMTs 的伤害人数（Number Needed to Harm, NNH）按 5 年计算为 131（95% 置信区间，93–228），可作为量化风险指标。
专家点评
这项严谨的基于人群研究提示，利妥昔单抗治疗与 RRMS 患者 IBD 发病率升高存在显著关联，具有重要临床意义。研究结果与近期机制研究认识一致，即 B 细胞清除可能扰乱黏膜免疫稳态，从而潜在地暴露或诱发胃肠道自身免疫反应。
不过，仍需谨慎解读若干局限性。由于遗传易感性或环境触发因素等未测量变量的影响，仍可能存在残余混杂；此外，接受利妥昔单抗治疗的患者可能受到更密集的监测，因此也可能存在监测偏倚。与此同时，事件绝对数较少，限制了更细致的亚组分析。
从临床角度看，这些发现强调了在选择 MS 治疗方案时采用多学科协作的重要性，尤其适用于具有 IBD 个人史或家族史，或存在胃肠道症状的患者。仍需前瞻性研究和机制研究以阐明因果关系，并识别可预测风险的生物标志物。
结论
在这一大型基于人群的队列中，RRMS 患者使用利妥昔单抗与新发炎症性肠病风险显著升高相关，且与其他当代 DMTs 及匹配的普通人群对照相比均更高。利妥昔单抗组 IBD 病例中克罗恩病占优势，进一步提示其可能具有不同的病理生理学特征。
临床医生应将这些风险数据纳入共同决策过程，并在抗 CD20 治疗期间保持对新发胃肠道症状的警惕，必要时及时转诊至消化科评估。未来研究应着重阐明潜在机制并制定预防策略。
资金支持与临床试验
本研究由瑞典国家医疗保健与科研基金会资助。该观察性研究未注册临床试验。
参考文献
Kallin S, Svenningsson A, Olén O, Hedin C, Lycke J, Alping P. Risk of Inflammatory Bowel Disease After Anti-CD20 Treatment in Multiple Sclerosis. JAMA Neurol. 2026 Oct 22. PMID: 42911175.
Additional relevant literature:
1. Marrie RA, Horwitz R, Cutter G. The risk of inflammatory bowel disease in individuals with multiple sclerosis: a population-based study. Mult Scler. 2018;24(9):1189-1196.
2. Cohen JA, et al. B-Cell Depletion with Rituximab in Multiple Sclerosis: Safety and Efficacy. Neurology. 2011;76(12):1247-1253.
3. Levine J, Fiocchi C. Inflammatory bowel disease: epidemiology, pathogenesis, and therapeutic opportunities. Inflamm Bowel Dis. 2018;24(10):2112-2121.
These references provide context on MS and IBD interplay, and anti-CD20 therapy effects on immune modulation.
