研究亮点
- 海藻酸盐膳食纤维可通过依赖肠道微生物群的牛磺酸通路促进结肠炎恢复，并增强黏膜愈合。
- 海藻酸盐可富集释放牛磺酸的细菌，提高肠道内牛磺酸水平，并通过 CYP 酶介导刺激上皮再生。
- 基因敲除小鼠模型（Slc6a6-/-、Cyp2c55-/-）证实了牛磺酸摄取及 CYP2C 酶参与其治疗作用。
- 一项针对溃疡性结肠炎的随机临床试验显示，与该机制通路一致的生物学标志物发生变化，但未达到主要终点。
研究背景
溃疡性结肠炎（ulcerative colitis, UC）是一种慢性炎症性肠病，其特征为上皮屏障破坏和黏膜愈合受损，进而导致症状性发作及长期并发症。肠道微生物群和饮食因素（包括膳食纤维）在调节肠道稳态和炎症方面发挥关键作用。虽然已知膳食纤维可改变宿主—微生物互作，但特定纤维促进上皮修复的机制通路仍未完全阐明。海藻酸盐是一种来源于褐藻的多糖，因其可能影响有利于黏膜恢复的肠道菌群组成及代谢产物而受到关注。本研究探讨海藻酸盐如何促进结肠炎缓解，重点分析涉及牛磺酸和上皮细胞细胞色素 P450 酶的依赖肠道微生物群机制，并在 UC 患者中开展转化性评估。
研究设计
在这项综合性研究中，主要的临床前模型采用葡聚糖硫酸钠（dextran sodium sulfate, DSS）诱导的小鼠结肠炎，以模拟溃疡性炎症。研究筛选多种膳食纤维对结肠炎结局的影响，重点关注海藻酸盐。主要终点包括生存率、炎症标志物，以及通过组织学和上皮细胞增殖评估的屏障完整性，并结合转录组学分析。
为验证其对肠道菌群的依赖性，研究通过给予广谱抗生素破坏肠道菌群，并补充特定产牛磺酸细菌菌株，如 Bacteroides acidifaciens 和 Ligilactobacillus murinus。代谢组学分析采用毛细管电泳-飞行时间质谱（capillary electrophoresis–time-of-flight mass spectrometry, CE-TOFMS）定量腔内代谢物。肠上皮程序则通过 RNA 测序及结肠类器官损伤实验进行评估。
进一步的机制学验证使用了缺失牛磺酸转运体 Slc6a6 以及细胞色素 P450 酶 Cyp2c55 的基因工程小鼠，以评估牛磺酸摄取和 CYP 酶活性对于海藻酸盐治疗作用的必要性。最后，在 UC 患者中开展随机、安慰剂对照临床试验，以评估其转化意义。受试者先接受抗生素预处理的粪菌移植（antibiotic-primed fecal microbiota transplantation, A-FMT），随后口服补充海藻酸盐或安慰剂。观察指标包括临床缓解、组织学评分、粪便牛磺酸，以及与该通路相关的人类同源基因 CYP2C18 在结肠中的表达。
主要发现
在临床前研究中，海藻酸盐补充显著促进了 DSS 诱导结肠炎的恢复。与对照组相比，饲喂海藻酸盐的小鼠炎症细胞浸润减少、紧密连接完整性恢复，且隐窝上皮细胞增殖增加。海藻酸盐通过富集释放牛磺酸的菌种，尤其是 Bacteroides acidifaciens 和 Ligilactobacillus murinus，从而改变了肠道微生物群组成。与此同时，肠道牛磺酸浓度升高；牛磺酸被认为参与上皮修复及抗炎信号传导。
采用抗生素破坏肠道菌群后，海藻酸盐的有益作用消失，提示其作用机制明确依赖肠道微生物群。此外，在无法有效转运牛磺酸的 Slc6a6-/- 小鼠中，海藻酸盐亦未能提供保护作用，直接表明牛磺酸是不可或缺的。海藻酸盐和牛磺酸给药可诱导肠上皮细胞内细胞色素 P450 酶 Cyp2c55 的表达。在敲除小鼠或类器官模型中失去 Cyp2c55 后，海藻酸盐的保护效应随之消失，进一步强调该酶在牛磺酸应答所介导的上皮修复信号中的关键作用。
在转化研究方面，该临床试验在海藻酸盐补充后未达到改善临床缓解的主要终点。然而，次级生物学分析显示，治疗患者的粪便牛磺酸水平升高，结肠 CYP2C18 表达上调，与临床前结果相一致。这些生物标志物变化提示，尽管该试验未观察到明确临床获益，但在人体 UC 中该“微生物群—牛磺酸—CYP”轴确实被激活。
安全性数据显示，海藻酸盐耐受性良好，未见显著不良事件，提示其具有进一步临床探索的可行性。
专家点评
本研究清晰阐明了一条新的机制通路：特定膳食纤维——海藻酸盐——可通过调节肠道微生物群、增强牛磺酸产生，从而促进结肠炎中的黏膜愈合。上皮细胞对牛磺酸的摄取及其后续由细胞色素 P450 酶介导的代谢，似乎对再上皮化和屏障修复至关重要。这一机制学认识加深了人们对饮食—微生物组互作如何用于炎症性肠病治疗的理解。
尽管该临床试验未达到主要疗效终点，但其生物学证据已建立了概念验证。临床试验受限的潜在原因包括人类疾病异质性的复杂性、试验设计，以及抗生素预处理可能对患者微生物动态产生不同程度影响。要将这些令人鼓舞的机制学发现转化为更好的临床结局，可能需要更大样本、观察时间更长的研究，或采用靶向该通路的联合治疗。
本研究也与新兴研究方向相契合，即强调微生物群与宿主上皮之间通过代谢产物介导的相互串扰，并突出牛磺酸作为关注代谢物的意义。未来研究可基于微生物群组成或代谢谱对患者进行分层，以识别应答者。此外，明确参与该过程的全部 CYP 酶及其代谢产物，可能有助于发现新的治疗靶点。
结论
海藻酸盐膳食纤维在临床前结肠炎模型中可通过依赖肠道微生物群的牛磺酸通路发挥有益作用，并激活对屏障修复至关重要的上皮细胞细胞色素 P450 酶。针对 UC 患者的转化研究显示该通路在生物学上受到影响，但其临床疗效仍有待进一步证实。这些发现为开发以微生物群为靶点的营养或药物干预方案、以促进炎症性肠病黏膜再生提供了新方向。
持续探索“微生物群—牛磺酸—上皮信号轴”有望带来机制导向的新型治疗策略，以满足 UC 管理中的未满足临床需求，并强调饮食、微生物组与宿主代谢整合的重要性。
研究资助与临床试验注册
本研究由机构及国家级资金来源支持，详见原始发表。该临床试验注册号为 jRCTs031200103（https://jrct.mhlw.go.jp/），注册日期为 2020 年 9 月 1 日；以及 UMIN000041968（https://www.umin.ac.jp/ctr/index.htm/），注册日期为 2020 年 10 月 1 日。
参考文献
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