研究亮点

• 证实在 PTPN11 突变型 JMML 中，由 IL-17A 驱动的 PTGS2/NLRP3 炎性小体轴是炎症反应和免疫逃逸的核心介导通路。
• 证明 IL-17A 中和、NLRP3 与 PTGS2 联合抑制，以及 MEK 阻断，可恢复 T 细胞细胞毒性并减少白血病祖细胞扩增。
• 原发性 JMML 患者样本及异种移植模型验证了在 MAPK 抑制基础上联合靶向炎症通路的转化医学意义。
• 联合抗炎治疗与靶向治疗可显著延长前临床 JMML 模型的生存期，并使造血祖细胞群恢复正常。

研究背景

幼年型粒-单核细胞白血病（juvenile myelomonocytic leukemia，JMML）是一种罕见且侵袭性强的骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤，主要发生于幼儿。其特征为粒-单核系细胞的克隆性增殖以及显著的造血失衡。目前，造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）是唯一具有治愈可能的治疗手段；然而，携带 PTPN11 突变的患者预后仍然较差。PTPN11 编码 SHP2 磷酸酶——这是 RAS/MAPK 信号通路中的关键调控因子。由于骨髓微环境中存在复杂的炎症和免疫抑制状态，可促进白血病进展并抑制正常造血，因此目前有效的靶向治疗仍然有限。故而，亟需阐明 PTPN11 突变型 JMML 的致病机制，并开发合理的联合治疗策略以改善患者结局。

研究设计

本研究采用携带 Shp2E76K/+ 突变、可模拟 PTPN11 突变型 JMML 的小鼠模型，以解析参与疾病进展的炎症与免疫通路。通过多参数流式细胞术和分子学分析，对骨髓中免疫细胞亚群改变、信号通路激活及炎性小体组分进行了表征。治疗干预包括 IL-17A 中和抗体、靶向 NLRP3 炎性小体和 PTGS2（prostaglandin-endoperoxide synthase 2，前列腺素内过氧化物合酶 2）的药物抑制剂，以及靶向下游 MAPK 信号的 MEK 抑制剂。功能实验评估了 T 细胞细胞毒性、白血病祖细胞集落形成以及生存结局。人源相关性则通过对原发性 JMML 患者样本进行离体处理，以及采用患者来源异种移植（patient-derived xenograft，PDX）模型联合 NLRP3/PTGS2 抑制和 MEK 阻断进行验证。

主要发现

Shp2E76K/+ 小鼠中的免疫失衡： PTPN11 突变小鼠模型显示调节性 T 细胞（regulatory T cells，Tregs）显著扩增，T 细胞耗竭标志物升高，同时 CD4+ 和 CD8+ T 细胞频率下降，细胞毒功能受损。该免疫失衡与维持白血病增殖的炎性骨髓微环境相关。

IL-17A/PTGS2/NLRP3 炎性小体轴的激活： 突变巨噬细胞上调 IL-17A 分泌，进而激活 NLRP3 炎性小体通路，表现为 caspase-1 裂解增加及 IL-1β 成熟增强。该级联反应诱导 PTGS2 表达，进一步放大骨髓炎症并促进免疫抑制。

靶向 IL-17A 及炎性小体组分的治疗效果： IL-17A 中和可显著降低炎性小体激活及炎症性细胞因子生成。更重要的是，NLRP3 与 PTGS2 联合抑制能够恢复 CD8+ 和 CD4+ T 细胞细胞毒性，减轻全身及骨髓炎症，逆转骨髓增殖表型，并显著延长 Shp2E76K/+ 小鼠的生存期。

在人类 JMML 中的转化意义： 原发性 JMML 患者样本接受 NLRP3/PTGS2 双重抑制剂联合 MEK 阻断的离体处理后，白血病祖细胞集落形成显著减少。接受该联合方案治疗的 PDX 模型显示，人 CD45+ 白血病植入明显下降，白血病 CD34+CD38+ 祖细胞及粒-巨噬细胞祖细胞减少，正常巨核-红系祖细胞则部分恢复。该联合方案使 PDX 模型的总生存期显著改善。

专家点评

本研究清晰地揭示了由 IL-17A 驱动的病理性炎症级联反应在 PTPN11 突变型 JMML 中促进免疫逃逸和白血病增殖的作用。遗传模型、原发患者样本及人源化异种移植模型的结合，增强了将炎性小体和 PTGS2 作为治疗靶点的转化潜力。作者提供了有力证据表明，将针对炎症的治疗与 MEK 抑制联合应用，能够克服白血病相关免疫抑制和恶性扩增，或可改变这一高危 JMML 亚群的临床治疗策略。

不过，该研究仍存在局限，尤其需要进一步开展临床试验，以评估儿童患者中的安全性、有效性及最佳联合给药方案。还需进一步研究治疗后对正常造血及免疫重建的长期影响。

结论

本项系统研究表明，IL-17A/PTGS2/NLRP3 炎性小体信号轴是 PTPN11 突变型 JMML 中免疫功能障碍和髓系增殖的关键驱动因素。针对该炎症通路并联合 MEK 抑制，可能是一种有前景的治疗策略，可增强抗白血病免疫、减少白血病负荷并延长生存期。这些发现支持将联合抗炎治疗与靶向治疗推进至临床评估，以改善罹患这种侵袭性白血病的儿童患者结局。

资助与 ClinicalTrials.gov

本研究的经费来源为原始论文所述相关科研资助。目前尚未注册针对该联合治疗方案的临床试验；未来仍需开展临床研究，以明确其在 JMML 患者中的可行性与有效性。

参考文献

Pasupuleti SK, Ramdas B, Ram Padam KS, Kanumuri R, Palam LR, Kumar R, Ho TC, Lee AG, Clapp WD, Qu CK, Stieglitz E, Yang K, Kapur R. Therapeutic targeting of IL-17A-driven PTGS2/NLRP3 inflammasome activation in juvenile myelomonocytic leukemia. Blood. 2026 Sep 17;148(12):1605-1620. PMID: 42233403.

另见相关背景文献：

• Flotho C, et al. Juvenile myelomonocytic leukemia: biology, clinical features and treatment approaches. Expert Rev Hematol. 2020;13(3):279-292.
• Stieglitz E, et al. Genomic alterations in juvenile myelomonocytic leukemia. Blood. 2015;126(8):893-902.
• Dinarello CA. Immunological and inflammatory functions of the interleukin-1 family. Annu Rev Immunol. 2009;27:519-550.
• Chen GY, Nunez G. Inflammasomes in intestinal inflammation and cancer. Gastroenterology. 2011;141(6):1986-1999.
• Tarapore RS, et al. Targeting the NLRP3 inflammasome and COX-2 in cancer. Trends Mol Med. 2022;28(7):558-571.