研究亮点
1. 在重症、治疗抵抗性精神分裂症患者中，痴呆的发生频率较普通人群高 4～20 倍。
2. 重症精神分裂症相关痴呆的认知损害模式不同于阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）、额颞叶痴呆（frontotemporal dementia，FTD）和路易体痴呆（Lewy body dementia，LBD），更类似于精神分裂症相关认知缺损的加重形式。
3. 痴呆常见遗传风险因素，包括 APOE4 及已知孟德尔遗传突变，在该队列中显著较少见或缺如。
4. 认知损害不能用病前智力障碍、药物治疗、心代谢风险或长期机构化收治等因素解释。
研究背景
痴呆是影响精神分裂症患者、尤其是重症且治疗抵抗性患者的一项重要临床问题。该人群发生痴呆的风险显著升高，报告发病率较普通人群高 4～20 倍。尽管如此，精神分裂症相关痴呆的病因仍不清楚，且尚不能确定其是否反映阿尔茨海默病等常见神经退行性疾病，抑或是一种独立的临床实体。鉴于其显著疾病负担和临床意义，亟需刻画该亚组痴呆的认知特征、临床表现及遗传基础，以指导诊断、管理和研究工作。
研究设计
本回顾性队列研究于 2017 年 12 月至 2019 年 7 月在纽约州立医院开展。队列纳入 155 例依据 DSM-5 标准诊断为重症、极度治疗抵抗性精神分裂症（severe, extremely treatment-resistant schizophrenia，SETRS）的患者，且均连续住院至少 5 年。排除标准包括法医精神科住院、已知的精神病医学病因以及近期物质滥用，从而确保研究人群界定明确。采用蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）进行认知评估；同时收集临床和遗传数据，包括 APOE 基因分型及孟德尔遗传性痴呆相关致病变异筛查。上述数据与来自 National Alzheimer Coordinating Center 数据集的大型参考队列进行比较，该数据集包括阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、路易体痴呆、血管性痴呆患者以及健康对照。数据分析采用多元回归模型，以探讨人口学、临床及遗传因素与认知结局之间的关系。数据分析时间为 2025 年 1 月至 2025 年 12 月。
主要结果
研究队列表现出严重的认知损害：98.7% 的受试者 MoCA 评分低于轻度认知障碍界值（MoCA<26），47.1% 的评分低于 10 分，提示重度痴呆（MoCA 平均值 9.8 ± 6.4）。在 MoCA 单项条目层面，该认知谱系与阿尔茨海默病和额颞叶痴呆患者的表现明显不同，但与社区居住精神分裂症患者的认知模式高度相关（Pearson r=0.86，P<.001），提示其更可能是精神分裂症相关认知下降的加重形式，而非典型的神经退行性痴呆。
在遗传学方面，未发现任何受试者携带已知孟德尔遗传性痴呆基因中的致病变异，这一结果有力反驳了典型遗传性神经退行性病因。值得注意的是，APOE4 等位基因是阿尔茨海默病和路易体痴呆公认的危险因素，而在 SETRS 队列中的频率显著降低（14.4%），与 AD 组（33.6%；OR 0.33，95% CI 0.20–0.53，P<.001）及 LBD 组（24.7%；OR 0.51，95% CI 0.29–0.89，P=.01）相比差异显著，提示该重症精神分裂症人群痴呆的遗传通路可能不同。
多变量分析排除了病前智力障碍、认知测验投入不足、抗精神病药物或其他精神活性药物影响、心代谢危险因素以及长期机构化收治后果等常见混杂因素对所观察到认知损害的驱动作用。上述全面排除进一步支持该重症精神分裂症内在存在一种独特痴呆综合征的观点。
专家点评
研究结果挑战了以往关于精神分裂症相关痴呆主要源于阿尔茨海默病病理或血管及代谢因素贡献的传统认识。合著者、精神分裂症认知领域专家 Theodore E. Goldberg 医师指出：“这种独特的认知模式和遗传特征提示，有必要将重症精神分裂症中的痴呆视为一种独立的临床实体，且其潜在病理生理机制可能具有特异性。”这些数据强调了为该人群开发针对性诊断工具和治疗策略的紧迫性。
本研究的局限性包括回顾性设计及基于住院人群的队列，这可能限制其对病情较轻病例或社区场景的推广性。此外，由于缺乏纵向生物标志物数据，神经退行性进程无法被 definitively characterized。未来纳入影像学、体液生物标志物及尸检神经病理学的前瞻性研究将至关重要。
结论
本研究表明，重症、极度治疗抵抗性精神分裂症中的痴呆构成一种独特的临床与遗传综合征，区别于常见神经退行性痴呆。其显著认知损害与精神分裂症相关缺损相似并进一步加重，但似乎并非由典型阿尔茨海默病或其他痴呆病理所驱动。尤其值得注意的是，APOE4 频率显著降低且未发现孟德尔遗传突变，提示可能涉及新的遗传因素。这些认识提示，应重新审视精神分裂症中的痴呆诊断，并针对这一独特表型调整研究与临床策略。
对该综合征的深入认识最终有望改善预后和治疗选择，支持在这一存在重大未满足临床需求的人群中实施更准确的认知评估、更精细的遗传咨询以及创新的治疗干预。
资金来源与 ClinicalTrials.gov
本研究获得 New York state hospitals 的机构支持，以及支持神经精神遗传学和认知神经科学研究的科研资助。本回顾性分析未对应任何特定的临床试验注册号。
参考文献
- Pathak US, Mehralizade A, Goldberg TE, Zoghbi AW. Dementia in Severe Schizophrenia. JAMA Psychiatry. 2026 Jun 1;83(6):590-600. doi:10.1001/jamapsychiatry.2026.XXXXXX.
- Barch DM, Sheffield JM. Cognitive impairments in psychotic disorders: Common mechanisms and measurement. World Psychiatry. 2014 Oct;13(3):224-32. doi:10.1002/wps.20143.
- Fusar-Poli P, Papanastasiou E, Stahl D, et al. Treatments of Negative Symptoms in Schizophrenia: Meta-Analysis of 168 Randomized Controlled Trials. Schizophr Bull. 2015;41(4):892-899. doi:10.1093/schbul/sbu167.
- Murray ME, Cullen NC, Langmore SE, et al. Cognitive impairment in schizophrenia: A systematic review of structural and functional imaging studies. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2019;94:109645. doi:10.1016/j.pnpbp.2019.109645.
