引言与背景
转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）仍是一种生物学异质性显著、治疗选择不断演进的疾病。美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）维持“活指南（living guideline）”机制，以便在新数据快速出现时持续更新推荐意见。最新更新——《转移性去势抵抗性前列腺癌患者系统治疗：ASCO 活指南，2026.1.4版》（Taplin 等）——反映了高影响力临床试验结果、分子检测作用的扩大以及靶向放射性配体治疗可及性的提升。本文概述该指南的核心推荐，重点说明相较既往版本的变化，并为临床医生提供实践解读。
为何此时更新
– 自上次更新以来，出现了足以改变临床实践的新证据，包括：镥-177-PSMA-617（lutetium-177-PSMA-617，177Lu-PSMA-617）的更大规模真实世界与试验数据、同源重组修复（homologous recombination repair，HRR）异常肿瘤中 PARP 抑制剂更成熟的疗效结果，以及 PARP 抑制剂与雄激素受体通路抑制剂（androgen-receptor pathway inhibitor，ARPI）联合方案的试验数据（结果不一）。
– PSMA PET 成像的快速普及以及放射性配体治疗的更广泛可及，使得及时发布指导意见尤为必要。
适用读者
– 泌尿外科医师、肿瘤内科医师、放射肿瘤科医师、核医学医师，以及其他管理晚期前列腺癌患者的临床医生。
指南新增要点
2026.1.4 版的主要主题和高级别推荐：
– 生物标志物指导治疗居于核心地位。强烈建议常规开展肿瘤组织与胚系检测，以筛查 HRR 基因改变（包括 BRCA1/2），并检测错配修复缺陷（mismatch-repair deficiency，dMMR）/微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high，MSI-H）。
– 177Lu-PSMA-617 被纳入推荐选项，适用于经 ARPI 和紫杉类化疗后进展、且 PSMA-PET 阳性的合适患者；若不适合使用紫杉类药物，也可考虑，前提是符合关键试验所采用的入组标准。
– PARP 抑制剂（在获批地区为 olaparib 或 rucaparib）推荐用于存在有害 HRR 改变的患者，对 BRCA1/2 改变尤其支持力度更强。
– 对于大多数在 ARPI 后进展的患者，由于常见交叉耐药，优先推荐更换为化疗（根据既往暴露情况选择多西他赛或 cabazitaxel），而非改用第二种 ARPI。
– 免疫治疗（pembrolizumab）推荐用于 MSI-H/dMMR 肿瘤，或其他罕见的肿瘤无关适应证（例如在相关司法管辖区获批的高肿瘤突变负荷）。
– 镭-223 仍可作为以骨转移为主且有症状疾病的选项，但不得与 abiraterone 联用，以免增加骨折风险；同时应强调骨健康优化。
临床要点
– 尽早、广泛检测：在诊断或高度怀疑 mCRPC 时，应尽快获取体细胞和胚系 HRR 面板以及 MSI/dMMR 状态。
– 使用 PSMA PET 判断是否适合接受 PSMA 靶向放射性配体治疗；影像学应满足试验来源的选择标准。
– 序贯治疗需谨慎：去势敏感阶段既往使用的治疗（例如前期给予 docetaxel 或 ARPI）会影响去势抵抗阶段的最佳后续方案。
较前版本更新的推荐与关键变化
2026.1.4 版的变化（重点）：
– 177Lu-PSMA-617：由新兴选项升级为推荐治疗方案，适用于 PSMA-PET 阳性、既往接受 ARPI 和紫杉类治疗后进展的 mCRPC，反映了成熟的总生存期（overall survival，OS）获益数据及更广泛的可及性。
– 分子检测：更明确支持所有转移性前列腺癌男性进行常规胚系检测，并更早进行体细胞 HRR 检测，以指导治疗选择。
– PARP 抑制剂：进一步明确适应证，并更强调不同 HRR 基因之间的获益差异（BRCA1/2 的获益通常高于部分非 BRCA HRR 改变），同时说明与其他药物的序贯顺序。
– 镭-223：强化既往试验的安全性教训（避免与 abiraterone 同时使用），并补充降低骨折风险的骨健康措施。
对照摘要（选摘）
– 177Lu-PSMA-617：旧版中不推荐/属试验性 → 2026.1.4 版中推荐用于 PSMA-PET 阳性、既往 ARPI 后及紫杉类后进展的 mCRPC。
– 胚系/体细胞 HRR 检测：由“鼓励” → 升级为对所有转移性疾病男性强烈推荐同时进行胚系与肿瘤 HRR 检测。
– PARP 抑制剂使用：对 HRR 改变（尤其 BRCA）采取选择性推荐 → 更强证据基础及更广泛获批；指南进一步明确基因特异性获益。
推动这些变化的证据
– VISION 及后续验证性分析证实，在大量既往治疗的 PSMA-PET 阳性 mCRPC 患者中，177Lu-PSMA-617 可带来 OS 获益（Sartor 等）。
– PROfound 及其随访分析证实了 olaparib 在 HRR 改变的 mCRPC 中的疗效，尤其是在 BRCA 突变疾病中（de Bono 等）。
– PARP 联合 ARPI 的试验结果不一；获益似乎在 HRR 突变亚组中最为明显，指南据此体现了这一细微差异。
按主题的推荐意见
定义与诊断标准
– mCRPC：在持续雄激素去除治疗（androgen deprivation therapy，ADT）期间，尽管睾酮处于去势水平（通常 <50 ng/dL），仍出现疾病进展，表现为 PSA 升高和/或影像学进展。指南采用前列腺癌工作组（Prostate Cancer Working Group）的标准进展定义。
分子检测与影像学（强推荐）
– 胚系检测：建议所有转移性前列腺癌男性接受 BRCA1/2 及其他遗传性癌症易感基因的胚系检测（关系到治疗决策及家族风险）。
– 体细胞肿瘤检测：在转移灶组织或（若无组织）循环肿瘤 DNA 中，进行下一代测序（next-generation sequencing，NGS）HRR 基因面板检测（BRCA1、BRCA2、ATM、PALB2、CHEK2、CDK12 等）。
– MSI/dMMR 检测：检测肿瘤是否存在 dMMR/MSI-H，以识别 pembrolizumab 的适用人群。
– PSMA PET：推荐用于判断是否符合 177Lu-PSMA-617 的适应人群，且应采用关键试验中的阳性判定标准（转移灶中显著 PSMA 摄取，且不存在影像学不一致的 PSMA 阴性/FDG 阳性病灶）。
mCRPC 的一线全身治疗（即去势抵抗性疾病初次出现时）
– 若患者在去势敏感阶段既未接受 ARPI，也未接受 docetaxel：可选方案包括 ARPI（abiraterone、enzalutamide、apalutamide，在适应证允许时）或 docetaxel，具体取决于症状、疾病负荷及患者体能状态。（推荐强度：依据合并症及既往暴露情况，为条件性至强推荐。）
– 若患者此前在去势敏感阶段已使用 ARPI，且随后进展：通常优先选择化疗（未用过则用 docetaxel；否则用 cabazitaxel），而不是更换为另一种 ARPI。
后续治疗线与序贯策略
– 在 ARPI 和 docetaxel 后进展：对 PSMA-PET 阳性患者可考虑 177Lu-PSMA-617（在可获得且符合条件时为强推荐）、cabazitaxel、用于 HRR 突变疾病的 PARP 抑制剂、临床试验，或针对 MSI-H 的免疫治疗。
– 对于 ARPI 后进展、但尚未接受化疗的患者：优先选择 docetaxel，而不是更换为第二种 ARPI（CARD 试验证实，在该情境下化疗优于 ARPI 替换）。
– 对于既往接受过 docetaxel 和 ARPI、现需进一步全身治疗的患者：优先选择 cabazitaxel，而非再次尝试 ARPI（基于随机试验证据）。
靶向治疗与生物标志物
– PARP 抑制剂（olaparib、rucaparib）：推荐用于具有有害/疑似有害 BRCA1/2 改变的 mCRPC；对于某些非 BRCA HRR 改变（如 PALB2）可有条件获益，而 ATM 和 CDK12 的获益较不一致。（推荐强度：BRCA1/2 为强推荐；其他为条件性推荐。）[PROfound 试验]
– 177Lu-PSMA-617：推荐用于 PSMA-PET 阳性、且在 ARPI 与紫杉类化疗后进展的患者（或紫杉类不适用时），前提是患者符合关键试验所用的影像学与器官功能标准。（推荐强度：在可及地区为强推荐。）[VISION 试验]
– 免疫检查点阻断（pembrolizumab）：推荐用于 MSI-H/dMMR 肿瘤或其他已获批的肿瘤无关适应证。
骨靶向药物与镭-223
– 所有男性均应继续 ADT；在适应证成立时，使用骨保护药物（denosumab 或 zoledronic acid）以降低骨相关并发症。
– 镭-223：保留用于其他方案之后、以骨转移为主且有症状的疾病；由于骨折风险增加，不得与 abiraterone 联用；应确保骨健康优化，并考虑同步使用双膦酸盐/denosumab。
支持治疗与长期随访
– 尽早评估并处理疼痛、活动能力及骨健康。
– 当胚系检测发现致病性变异时，应就生育力、性健康及家族遗传影响进行咨询。
专家评述与解读
专家组观点
– ASCO 专家组强调精准医学路径：尽早检测、按生物标志物匹配治疗，并合理排序药物，以避免可预测的交叉耐药（例如 ARPI 直接换 ARPI）。
– 专家组一致认为，PSMA PET 不仅是分期工具，更是 PSMA 靶向治疗适用性的“准入门槛”；但影像可及性及判读差异仍是现实挑战。
主要争议与不确定性
– PARP 抑制剂联合方案：PARP+ARPI 联合试验结果差异较大。专家组指出，PARP 在 HRR 突变疾病中的证据最强；在尚未明确筛选的患者中，常规使用 PARP+ARPI 仍不推荐，直至获得更一致的生存数据和更完善的生物标志物策略。
– cabazitaxel 与 177Lu-PSMA-617 的最佳序贯顺序：目前缺乏头对头随机数据；应根据既往治疗、PSMA-PET 状态、器官功能、症状及患者偏好个体化决策。
– 可及性与成本：新型药物（放射性配体、PARP 抑制剂）在可负担性和可获得性方面存在挑战；指南强调公平性以及临床试验的重要性。
专家组强调的未来方向
– 需要更好的预测性生物标志物，以识别哪些非 BRCA HRR 改变对 PARP 敏感具有临床意义。
– 需要前瞻性随机研究比较不同序贯策略（如 cabazitaxel 与 177Lu-PSMA-617），以及在毒性可控前提下的联合方案试验。
对临床实践的现实意义
在门诊中应用指南
– 在 mCRPC 诊断时：应订购胚系检测及肿瘤 NGS 的 HRR 基因检测；进行 MSI/dMMR 检测；若 177Lu-PSMA-617 可能作为选项，则考虑 PSMA PET。
– 对首线 ARPI 治疗后进展的患者：避免再次使用 ARPI；如未接受过化疗，可考虑 docetaxel；或依据生物标志物谱选择 cabazitaxel/177Lu-PSMA-617/PARP 抑制剂。
病例示例
– John M.，68 岁男性，既往在去势敏感阶段接受 ADT + enzalutamide，目前在去势水平睾酮下出现影像学进展及 PSA 升高。转移灶活检的 NGS 显示 BRCA2 缺失；PSMA PET 显示显著 PSMA 摄取，且无内脏器官影像不一致病灶。依据 ASCO 2026.1.4 版，鉴于 BRCA2 缺失，John 可考虑使用 PARP 抑制剂（olaparib）；若其已接受过化疗且仍为 PSMA-PET 阳性，则 177Lu-PSMA-617 也是替代方案。建议进行胚系检测，以明确其亲属的遗传学影响。
监测与毒性管理
– PARP 抑制剂：监测贫血、恶心、乏力；按药品说明书进行血液学监测。
– 177Lu-PSMA-617：监测血液学毒性、口干及肾功能。
– 紫杉类药物：管理中性粒细胞减少（按指南给予粒细胞集落刺激因子支持）、周围神经病变及体液潴留。
参考文献
（以下为 ASCO 专家组引用并在本文讨论的部分关键来源）
1. Taplin ME, Parikh RA, Rumble RB, et al. Systemic Therapy in Patients with Metastatic Castration‑Resistant Prostate Cancer: ASCO Living Guideline, Version 2026.1.4. J Clin Oncol. 2026. doi:10.1200/JCO-26-01898. PMID:42561262.
2. de Bono J, et al. Olaparib for metastatic castration‑resistant prostate cancer. N Engl J Med. 2020;382:2091–2102. doi:10.1056/NEJMoa1911440.
3. Sartor O, et al. Lutetium‑177‑PSMA‑617 for metastatic castration‑resistant prostate cancer. N Engl J Med. 2021;385:1091–1103. doi:10.1056/NEJMoa2107322.
4. de Bono J, et al. Prednisolone and cabazitaxel in mCRPC (TROPIC). N Engl J Med. 2010;364:1995–2005. doi:10.1056/NEJMoa1010961.
5. de Wit R, et al. Cabazitaxel vs an alternate androgen‑targeted approach in mCRPC (CARD): Lancet. 2021.（CARD 试验证实在合适患者中 cabazitaxel 优于 ARPI 更换。）
6. ERA‑223 trial investigators. Increased fracture risk with radium‑223 combined with abiraterone in mCRPC: implications for bone health management.（详见试验发表及监管沟通文件。）
7. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for Prostate Cancer（最新版）；European Association of Urology（EAU）Guidelines on Prostate Cancer（最新版）。
证据与更新说明
ASCO 的活指南模式意味着，随着新的随机证据和更长随访数据出现，推荐将持续演进。临床医生应查阅实时更新的 ASCO 指南页面，以获取最新推荐和完整证据表。
结论
2026 年 ASCO 活指南总结了 mCRPC 精准全身治疗的新阶段：及早且全面的分子检测、在 HRR 突变疾病中恰当使用 PARP 抑制剂、基于既往治疗暴露合理选择化疗，以及将 177Lu-PSMA-617 纳入 PSMA-PET 阳性患者的治疗方案。尽管关于最佳序贯与联合方案仍有重要问题待解，该指南已为临床医生提供了一个务实、循证的框架，以便为晚期前列腺癌男性实施个体化治疗。
完整引文与延伸阅读
建议读者在将推荐用于具体患者前，查阅完整指南（Taplin 等，J Clin Oncol 2026）及所引关键试验（PROfound、VISION、TROPIC、CARD），以了解详细入组标准、终点及安全性资料。