研究亮点
- 比较 UK Biobank 参与者中仅依据诊断与“诊断＋治疗”两种青光眼定义的差异。
- 当病例定义纳入治疗证据时，已知危险因素和生物标志物的比值比（odds ratio，OR）更强。
- 研究结果强调，在大型生物样本库研究中进行精确表型分层对于青光眼研究和风险分层的重要性。
研究背景
青光眼是全球导致不可逆性失明的主要原因之一，其特征为进行性视神经病变和视野缺损。青光眼的管理及其复杂危险因素的阐明，关键在于早期识别与准确的疾病分类。大型人群生物样本库为研究青光眼流行病学、遗传学及生物标志物提供了前所未有的机会，但基于诊断记录或治疗数据形成的疾病定义异质性仍是一大挑战。准确的表型分类至关重要，因为误分类可能削弱危险因素关联并妨碍转化研究见解。
研究设计
本观察性队列研究分析了 UK Biobank 中 503,325 名参与者的数据。青光眼病例状态采用两种不同方式定义：（1）“仅诊断”病例：基于自报诊断、基层医疗记录或住院记录（n=16,154）；（2）“已诊断且已治疗”病例：符合前述诊断标准，并有接受青光眼特异性治疗的证据，包括药物治疗或手术治疗（n=7,012）。无青光眼者共 481,772 人。
主要暴露因素为已知的青光眼危险因素，包括角膜补偿眼压（corneal-compensated intraocular pressure，IOPcc）、多基因风险评分（polygenic risk score，PRS），以及提示疾病严重程度的临床生物标志物——黄斑视网膜神经纤维层厚度（macular retinal nerve fiber layer thickness，mRNFL）和神经节细胞层厚度（ganglion cell layer thickness，mGCL）。主要结局为上述因素与青光眼状态之间关联强度的大小，以比值比（OR）表示，并按病例定义进行比较。
主要发现
在所有危险因素和严重程度生物标志物中，与仅诊断组相比，已诊断且已治疗组的 OR 始终更强，提示当治疗数据用于病例判定时，其特异性和临床相关性更高。
对于 IOPcc 最高 5% 的参与者，青光眼发生几率显著升高——在已诊断且已治疗队列中 OR 为 23.6（95% CI：21.3–26.2），而在仅诊断队列中 OR 为 11.4（95% CI：10.6–12.3）（组间差异 p<1×10⁻¹⁰）。OR 幅度翻倍，凸显了纳入治疗证据后所带来的判定精确性提升。
严重程度生物标志物也呈现相似模式。对于 mRNFL 厚度最薄的 5% 人群，纳入治疗信息时 OR 为 8.0（6.9–9.2），仅诊断时为 4.7（4.2–5.3）（p=2.32×10⁻⁷）。对于 mGCL 厚度，OR 分别为 7.1（6.1–8.3）与 4.2（3.7–4.7）（p=2.53×10⁻⁷）。多基因风险评分亦显示出平行趋势：已诊断且已治疗组 OR 为 8.4（7.9–8.8），仅诊断组为 5.6（5.4–5.9）（p<1×10⁻¹⁰）。
在所有评估的青光眼危险因素中均观察到一致差异，进一步支持了研究结果的稳健性。
专家点评
本研究清晰表明，在人群生物样本库中将治疗数据纳入青光眼病例定义，可显著提高表型准确性；这一点体现在重要危险因素和生物标志物观察到的效应量更强。鉴于电子健康记录常存在异质性且临床信息不完整，仅依赖诊断编码或自报信息可能导致个体误分类，包括将尚未明确患病或未接受治疗的轻症或可疑病例纳入其中。
与基于治疗的定义相关的更高 OR 提示，此类标准更能捕捉具有临床意义的青光眼病例，尤其是需要治疗干预、疾病更明确的患者。因此，利用生物样本库数据开展流行病学和遗传学研究时，应考虑纳入治疗信息，以减少误分类偏倚、提高检出真实关联的统计效能，并优化风险分层模型。
不过，仍有一些局限需要指出。尽管本研究使用了横断面和纵向数据，但未测量因素所致的残余混杂仍有可能存在。UK Biobank 人群已知存在向更健康、中年个体倾斜的人口学偏倚，这可能限制其向不同祖源或医疗可及性人群的推广性。此外，基于治疗的定义可能排除早期或未治疗的青光眼病例，从而使结果偏向更晚期的疾病表型。
未来若能结合影像学数据、功能学检查以及长期临床随访，将进一步完善大型队列中的青光眼表型分层。多模态数据整合有望更好地区分青光眼亚型、追踪疾病进展，并实现更个体化的风险预测。
结论
总之，这项基于 UK Biobank 的大规模研究提示：同时纳入诊断和治疗信息的青光眼定义，与已知危险因素及严重程度生物标志物之间的关联更强，且推测也更准确，优于仅基于诊断的定义。这些发现对于利用人群生物样本库开展青光眼流行病学、遗传学和生物标志物发现研究的方法学具有重要意义。应优先采用包含治疗证据的严谨病例定义，以提高数据有效性，促进更可靠的转化研究见解，并最终改善患者结局。
资金支持与临床试验注册
当前发表版本未提供资金来源及临床试验注册信息。使用生物样本库数据的研究者应查阅 UK Biobank 资源文档以获取相关信息。
参考文献
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