亮点
– 新型双特异性抗体 XmAb18968 靶向 CD38 和 CD3，已在复发/难治性急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia, AML）和 T 细胞急性淋巴细胞白血病（T-cell Acute Lymphoblastic Leukemia, T-ALL）患者中进行评估。
– 该药物显示出可耐受的安全性特征，未观察到 3 级或以上细胞因子释放综合征（Cytokine Release Syndrome, CRS）或神经毒性。
– 初步疗效包括 AML 中的微小残留病（Measurable Residual Disease, MRD）阴性完全缓解，以及 T-ALL 中显著的疾病负荷改善。
– AML 和 T-ALL 队列的中位总生存期均超过 8 个月，提示该药物可为经过多线治疗的人群带来临床获益。
研究背景
急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia, AML）和 T 细胞急性淋巴细胞白血病（T-cell Acute Lymphoblastic Leukemia, T-ALL）均为侵袭性较强的血液系统恶性肿瘤，尤其在复发/难治性（relapsed/refractory, RR）情境下，治疗挑战尤为突出。尽管靶向治疗和造血干细胞移植等手段不断进步，但对于一线及挽救治疗后仍未缓解或复发的患者而言，其预后仍然较差。CD38 是一种跨膜糖蛋白，参与细胞黏附、信号转导和钙信号传导，在 AML 和 T-ALL 的白血病原始细胞上高表达，因此是一个具有前景的治疗靶点。然而，既往针对 CD38 的单克隆抗体在这些适应证中的应用受限于毒性和疗效不足。
双特异性 T 细胞衔接抗体（bispecific T-cell engager antibodies, BiTEs）可同时结合肿瘤抗原和 T 细胞上的 CD3，并通过激活 T 细胞诱导选择性细胞毒作用。XmAb18968 是一种新型 CD38/CD3 双特异性抗体，经 Fc 结构域修饰以尽量减少非特异性效应细胞激活并降低免疫相关不良事件。RR AML 和 T-ALL 患者对安全且有效治疗的迫切未满足需求，促成了对 XmAb18968 的临床研究。
研究设计
这项 1 期多中心临床试验共纳入 22 例成年患者，分别为 RR AML 13 例和 RR T-ALL 9 例。患者中位年龄为 63 岁，范围 31～77 岁。研究对象既往治疗负担较重，既往治疗线数中位数为 3 线（范围 1～8 线），其中 77.3% 接受过维奈克拉（venetoclax）治疗，22.7% 接受过同种异基因造血细胞移植，还包括 CD7 CAR-T 细胞治疗以及 CD38 靶向单克隆抗体达雷妥尤单抗（daratumumab；11.1%）。
XmAb18968 按周期给药，17 例患者至少完成 1 个周期（AML 11 例，T-ALL 6 例）。安全性评估重点关注不良事件的发生频率和严重程度，并按照既定标准分级，包括细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性。疗效终点按标准血液学标准评估反应，包括部分缓解（PR）、完全缓解（CR）和微小残留病（MRD）阴性。同步监测总生存期（overall survival, OS）。
主要结果
安全性特征
XmAb18968 总体耐受性良好。3 级及以上不良事件包括贫血（14%）、中性粒细胞减少（18%）和血小板减少（14%），反映出该类患者群体预期中的血液学毒性。值得注意的是，未发生 3 级或以上 CRS 或神经毒性，而这两者是 T 细胞衔接疗法中较受关注的安全问题。
疗效结果
在 11 例可评估的 RR AML 患者中，XmAb18968 诱导 1 例部分缓解，并在 2 例患者中获得明确的 MRD 阴性完全缓解，提示即使在多线既往治疗后仍具有较深缓解的潜力。在 6 例至少完成 1 个治疗周期的 RR T-ALL 患者中，4 例表现出有意义的疾病负荷下降，其中 1 例达到 MRD 清除。
AML 患者中位 OS 为 8.5 个月，T-ALL 患者中位 OS 为 8.7 个月；鉴于该队列疾病进展晚且治疗耐药性强，这一结果具有一定鼓舞意义。
上述初步疗效信号结合良好的安全性特征，支持进一步开发 XmAb18968 作为这些血液系统恶性肿瘤中的靶向免疫治疗药物。
专家点评
这项 1 期研究结果为在 RR AML 和 T-ALL 中采用双特异性抗体策略靶向 CD38 提供了令人期待的证据；这两类患者预后极差且治疗选择有限。XmAb18968 的 Fc 修饰可能是其严重免疫相关不良事件发生率较低的基础，从而弥补了双特异性 T 细胞衔接剂常见的局限。
尽管样本量较小，且 1 期研究设计主要用于评估安全性，但所观察到的 MRD 阴性缓解及多线治疗后患者中有意义的临床反应，仍提示其具有生物学合理性和潜在临床影响。未来若能进一步开展剂量优化、联合治疗策略（例如与去甲基化药物或其他免疫检查点抑制剂联用）以及基于生物标志物的患者筛选研究，或可改善治疗结局。
本研究局限性包括既往治疗方案异质性较大（如使用 CD7 CAR-T 和达雷妥尤单抗），可能对疗效判断造成混杂；此外，随访时间较短，限制了对长期疗效和安全性的评估。与此同时，耐药机制及缓解持久性仍有待阐明。
结论
XmAb18968 是一种具有新颖性且安全性良好的候选治疗药物，在复发/难治性 AML 和 T-ALL 中显示出令人鼓舞的初步疗效。该双特异性抗体通过 CD38 靶向与 T 细胞募集发挥作用，同时降低了脱靶激活风险，有望填补重要的治疗空白。上述结果提示应进一步扩大临床试验，以更充分验证其疗效、优化治疗方案，并改善这些侵袭性白血病患者的生存结局。
资助与注册
本研究已在 ClinicalTrials.gov 注册，注册号为 NCT05038644。已发表摘要中未明确报告资助来源。
参考文献
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