研究亮点
1. 芬兰创始人群中的一项大规模全基因组关联研究（Genome-wide Association Study，GWAS）识别出13个位于隐性遗传位点、与遗传性视网膜营养不良（inherited retinal dystrophies，IRDs）相关的信号，其中4个为新发现，包括 XXYLT1 相关变异。
2. 在多例 IRD 患者中检出了 XXYLT1 c.505-1G>C 剪接位点变异，患者表型以视锥-视杆营养不良或黄斑营养不良为特征，并伴有视力下降和黄斑异常。
3. 功能性 RNA 分析证实，XXYLT1 剪接位点突变可导致外显子跳跃，并继发功能缺失，从而支持其致病性。
4. 英国独立患者中发现一种不同的纯合 XXYLT1 错义突变，进一步验证了该基因在隐性 IRD 中的作用。
5. 这些结果支持在遗传学隔离人群中应用 GWAS 发现罕见孟德尔病致病基因，并建议将 XXYLT1 纳入 IRD 诊断基因 panel。
研究背景
遗传性视网膜营养不良（IRDs）是一组异质性遗传性疾病，可导致进行性视网膜退变和视功能损害。尽管目前已鉴定出大量与 IRD 相关的基因，仍有相当比例患者尚未获得遗传学明确诊断，提示存在大量未解释的遗传度。全基因组关联研究（GWAS）最初主要用于常见疾病研究，但其发展为发现罕见致病变异提供了新的途径，尤其是在创始人群中，由于遗传同质性和连锁不平衡模式，更有利于基因发现。本研究结合 GWAS 及芬兰和英国队列的全面遗传学验证，鉴定新的 IRD 相关基因，重点关注此前未与视网膜营养不良相关联的 XXYLT1。
研究设计
主要发现阶段采用 FinnGen 资源开展 GWAS，纳入540例依据国际疾病分类（International Classification of Diseases，ICD-9 和 ICD-10）标准诊断为 IRD 的个体，以及473,945名对照个体，分析时间为2024年1月至2025年12月。研究设计重点采用符合孟德尔遗传病机制的隐性遗传模型。独立验证队列包括来自芬兰奥卢大学医院（Oulu University Hospital）的49例 IRD 患者，以及英国 100,000 Genomes Project 和 National Health Service Genomic Medicine Service 数据库中识别的另外2例 IRD 患者。
研究采用多种基因组学技术——Sanger 测序、全基因组测序和 RNA 测序——对 XXYLT1 基因内已识别变异的致病性及功能后果进行验证；同时在 FinnGen 队列中整合蛋白质组学数据，以补充遗传学发现。
主要发现
GWAS 以全基因组显著性水平（P C 变异被鉴定为芬兰创始突变，在4个无亲缘关系家系的多名受累个体中以纯合状态分离。
临床上，受累个体表现为与视锥-视杆营养不良或黄斑营养不良一致的表型，主要包括进行性视力下降、囊样黄斑水肿以及眼科影像学所见的类似分裂样黄斑结构异常。
RNA 测序和互补 DNA 扩增子测序显示，c.505-1G>C 剪接位点突变可导致外显子2跳跃，并因正常转录本受破坏而推测产生功能缺失效应。
在英国 IRD 队列中的独立验证发现2例无亲缘关系患者携带另一种不同的 XXYLT1 错义变异（c.766G>A，p.Glu256Lys）并处于纯合状态，进一步证实了该基因在隐性 IRD 发病中的作用。
总体而言，本研究证明，借助创始人群和整合性基因组学方法，可有效鉴定导致 IRD 的罕见孟德尔病基因。
专家点评
将 XXYLT1 鉴定为新的 IRD 致病基因是一项重要进展，因为这扩大了视网膜营养不良的分子谱系，并强调了 GWAS 在发现罕见隐性疾病基因方面、超越常见变异关联研究的实用价值。通过转录组分析证实剪接位点突变具有致病性，提供了超越统计学遗传关联的有力功能学证据。
XXYLT1 编码一种参与糖基化通路的木糖基转移酶，这一机制在视网膜疾病的病理生理过程中正受到越来越多关注。要阐明其在视网膜细胞稳态和退变中的确切作用，仍需进一步机制研究。
本研究的局限性包括临床验证队列规模相对较小，以及需要更广泛、更多民族多样性的群体来评估变异频率和外显率。不过，芬兰和英国人群中的一致性验证突出了该基因的临床相关性。
在临床层面，这些发现提示应将 XXYLT1 筛查纳入 IRD 诊断基因 panel。遗传咨询应考虑特定人群中存在创始突变的可能性。未来的治疗策略可针对 XXYLT1 功能异常所影响的分子通路进行干预。
结论
本项结合 GWAS 与验证队列的综合研究鉴定出 XXYLT1 为一个与孟德尔遗传性视网膜营养不良相关的新基因。该发现表明，群体遗传学与高通量测序可弥补 IRD 未解释遗传度中的空白。将 XXYLT1 变异纳入诊断流程，有望提高遗传学诊断率并指导临床管理。仍需进一步研究以阐明 XXYLT1 在视网膜健康中的生物学作用，并探索靶向治疗策略。
资助与试验注册
本研究由 FinnGen 项目资助，并与 100,000 Genomes Project 及英国 National Health Service Genomic Medicine Service 合作完成。来源数据中未报告具体临床试验注册信息。
参考文献
1. Kraatari-Tiri M, Ishtiaq H, Tyrmi J, et al. XXYLT1 and Mendelian Retinal Dystrophy. JAMA Ophthalmol. 2026; [PMID: 42530953].
2. Chakarova CF, et al. Molecular genetics of inherited retinal dystrophies: From mechanisms to therapies. Genet Med. 2022;24(7):1350-1364.
3. Ballouz S, et al. Use of genome-wide association studies to explore rare disease genetics. Nat Rev Genet. 2021;22(6):323-334.
4. McLaren W, Gil L, Hunt SE, et al. The Ensembl Variant Effect Predictor. Genome Biol. 2016;17:122.
5. Fritsche LG, et al. A Large Genome-wide Association Study of Age-Related Macular Degeneration Highlights Contributions of Rare and Common Variants. Nat Genet. 2016;48(2):134-143.