重点摘要
本项全国性研究利用来自美国70家医疗机构的大型电子健康记录数据库，评估了肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α, TNF-α）抑制剂与中枢神经系统（central nervous system, CNS）脱髓鞘事件之间的关联。在283,760例接受TNF-α抑制剂治疗的患者及数量相同的匹配对照中，观察到脱髓鞘疾病或视神经炎风险轻度升高，但具有统计学意义，且主要出现在暴露后1至5年内。其绝对发生率始终很低（<1%），并且不同TNF-α抑制剂之间的风险存在差异。
研究背景
肿瘤坏死因子-α抑制剂已改变了类风湿关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎和炎症性肠病等自身免疫性疾病的治疗策略。尽管疗效明确，但对于这类生物制剂可能诱发或揭示中枢神经系统脱髓鞘性疾病（包括多发性硬化症（multiple sclerosis, MS）和视神经炎）的担忧仍然存在。CNS脱髓鞘是一种致残性过程，其特征为神经纤维髓鞘的丧失，可导致神经功能障碍。既往病例报告和小规模研究提示二者可能相关，但在真实世界临床实践中，该风险的幅度及发生时间仍缺乏确凿证据。本研究借助美国大型全国性电子健康记录网络，对该风险进行量化，并分析不同TNF-α抑制剂之间的差异。
研究设计
本研究为回顾性、倾向评分匹配队列研究，分析了TriNetX网络中的电子健康记录，覆盖2010年至2025年间来自美国70家医疗机构的数据。研究人群包括283,760例新近诊断自身免疫性疾病并开始TNF-α抑制剂治疗的患者，并以1:1比例匹配为患有类似自身免疫性疾病但未暴露于TNF-α抑制剂的患者。既往存在CNS脱髓鞘的患者被排除。为尽量减少混杂，研究对人口学特征及合并症进行匹配，包括维生素D缺乏、肥胖、甲状腺疾病、传染性单核细胞增多症和吸烟等。主要结局为CNS脱髓鞘疾病和视神经炎的发生率及危险比（hazard ratio, HR），分别在治疗启动后1年、1至3年以及3至5年三个时间段进行评估。
主要结果
总体而言，TNF-α抑制剂暴露与1至3年（HR 1.237；95% CI 1.081-1.415）及3至5年（HR 1.201；95% CI 1.003-1.438）期间脱髓鞘疾病或视神经炎复合风险的轻度但统计学显著升高相关。然而，这些不良事件的绝对发生率在所有时间点均非常低，即使在5年时仍低于1%。
药物特异性分析显示，不同TNF-α抑制剂之间存在异质性：
- 英夫利昔单抗（Infliximab）：在5年随访中风险升高最为明显，发生率为0.531%，而匹配对照组为0.244%（HR 1.983），提示脱髓鞘事件风险几乎增加1倍。
- 阿达木单抗（Adalimumab）：仅与视神经炎呈统计学显著相关（HR 1.278；95% CI 1.013-1.613），而与整体脱髓鞘疾病或复合结局无显著关联。
- 依那西普（Etanercept）、赛妥珠单抗（Certolizumab）和戈利木单抗（Golimumab）：未显示脱髓鞘/视神经炎复合终点风险的统计学显著升高。
上述结果提示，某些TNF-α抑制剂可能与CNS脱髓鞘风险存在差异，说明该药物类别内部可能具有不同的生物学或免疫学效应。
专家点评
风险的轻度升高与既往较小规模研究及上市后监测报告一致，提示临床实践中应保持警惕，尤其是存在脱髓鞘性疾病危险因素的患者。鉴于绝对发生率极低，TNF-α抑制剂在控制自身免疫性疾病活动方面的获益通常大于这些风险。不同药物之间观察到的差异可能反映药代动力学差异、分子结构或免疫调节机制的不同，但其确切生物学基础仍有待阐明。
回顾性分析固有的局限性包括：尽管进行了倾向评分匹配，仍可能存在残余混杂；并且基于电子健康记录编码的结局也可能存在误分类。此外，本研究并未回答TNF-α抑制剂是否直接导致脱髓鞘，或仅仅是揭示了亚临床疾病。仍需前瞻性研究及机制研究加以验证。
结论
这项全面的大规模研究表明，TNF-α抑制剂治疗与CNS脱髓鞘事件及视神经炎的风险小幅但具有统计学意义的升高相关，且不同药物之间存在差异。尽管存在这一风险信号，绝对风险仍然很低，支持在充分知情和临床监测下继续使用这类药物。临床医生应对出现新发神经系统症状的患者保持高度警惕。未来研究应聚焦于机制通路和风险分层，以优化个体化患者管理。
资金支持与利益冲突声明
原始研究在脚注中报告了专利性或商业性利益冲突声明。此处未提供直接资金支持的具体信息。
参考文献
- Muayad J, Mendes J, Mendes F, et al. Tumor Necrosis Factor-α Inhibition and the Unmasking of CNS Demyelination across a Large United States Health Research Network. Ophthalmology. 2026;133(7):886-894. PMID:41720406.
- Sabat R, Georgescu I, Schreiner B. Role of TNF-α in chronic autoimmune diseases and TNF-α inhibitors. Zeitschrift für Rheumatologie. 2017;76(6):463-471.
- Perry A, Buckley C, Smirnov I. TNF-α antagonist-induced demyelination: An update. Neurology. 2020;94(7):e740-e744.
- Gajofatto A, Benedetti MD. Treatment strategies for multiple sclerosis: When to start, when to change, when to stop? World Journal of Clinical Cases. 2015;3(7):545-555.
