要点
- 与单纯化疗相比，Durvalumab 联合吉西他滨和顺铂可显著改善晚期胆道癌（advanced biliary tract cancer，aBTC）的长期总生存期。
- 在48个月时，Durvalumab 联合化疗组的总生存率较对照组翻倍（11.8% vs 4.3%）。
- Durvalumab 联合化疗组与单纯化疗组的安全性相近，严重不良事件可控。
- 这些证据支持将 Durvalumab 联合化疗作为 aBTC 的新的一线标准治疗。
研究背景与疾病负担
胆道癌（biliary tract cancer，BTC）是一组异质性恶性肿瘤，主要包括胆管癌和胆囊癌，其特点是诊断较晚、临床进展侵袭性强。晚期胆道癌（advanced biliary tract cancer，aBTC）包括不可切除、局部晚期或转移性疾病，预后不良，治疗选择有限。长期以来，吉西他滨联合顺铂（gemcitabine plus cisplatin，GemCis）化疗一直是标准的一线全身治疗方案，但长期生存仍不理想，中位总生存期（overall survival，OS）约为12个月。随着免疫治疗的出现，治疗策略得以拓展；尤其是以 Durvalumab 为代表的程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）免疫检查点抑制剂，已在多种肿瘤中显示出与化疗联用的潜力。因此，为 aBTC 建立有效、安全且具有持久疗效的治疗方案，是肿瘤学和胃肠病学领域亟待解决的重要问题。
研究设计
本次事后分析评估了全球多中心、双盲、安慰剂对照、3期 TOPAZ-1 随机临床试验（NCT03875235）的长期疗效与安全性数据。研究于2019年4月至2020年12月在17个国家的105个中心共纳入685例经组织学证实的、不可切除、局部晚期或转移性胆道腺癌成人患者（≥18岁）。受试者被随机分配接受静脉注射 Durvalumab 1500 mg 或安慰剂，联合吉西他滨（1000 mg/m2）和顺铂（25 mg/m2），于每3周的第1天和第8天给药，最多8个周期，之后继续接受每4周1次的 Durvalumab 或安慰剂维持单药治疗。主要终点包括总生存期（OS）、治疗暴露持续时间、严重不良事件（serious adverse events，SAEs）发生率以及因治疗相关原因导致的停药情况；数据截至点约为最后一例患者随机分组后48个月（2025年2月28日）。
主要发现与结果
在685例随机入组患者中，341例接受 Durvalumab 联合 GemCis 治疗（中位年龄64岁，女性50.4%），344例接受安慰剂联合 GemCis 治疗（中位年龄64岁，女性48.8%）。删失患者的中位随访时间在 Durvalumab 组为56.9个月（范围1.7–67.2），在安慰剂组为50.7个月（范围0.9–62.6）。
Durvalumab 联合 GemCis 组的中位 OS 为13.0个月（95%置信区间［CI］，11.6–14.1），安慰剂联合 GemCis 组为11.4个月（95% CI，10.1–12.5），对应风险比（hazard ratio，HR）为0.75（95% CI，0.64–0.88）。这意味着加入 Durvalumab 后，死亡风险较对照组统计学显著降低25%。更重要的是，这一优势延伸至长期生存：Durvalumab 组48个月 OS 率为11.8%，而对照组为4.3%，提示其在初始治疗之外仍具有持久获益。
在安全性方面，Durvalumab 联合 GemCis 组中可能与治疗相关的严重不良事件发生率为15.4%，而安慰剂组为17.3%，提示两组安全性相近。导致停药的不良事件发生率在两组之间也类似：Durvalumab 联合化疗组为6.2%，单纯化疗组为5.3%。这些结果表明，加入 Durvalumab 并未显著增加严重毒性。
总体而言，这些数据验证了 Durvalumab 联合化疗作为一线治疗策略的有效性，可为 aBTC 患者带来生存改善且不良反应可控。
专家点评
TOPAZ-1 试验是晚期胆道癌治疗领域的重要里程碑，确立了免疫治疗联合细胞毒性化疗作为新的治疗范式。观察到的 OS 获益以及持续存在的生存平台期，与免疫治疗相较传统化疗可能带来持久疾病控制的潜力一致。值得注意的是，大规模国际多中心队列和严格的随机对照设计，提高了这些结果的普适性。
该长期分析也存在一定局限性，包括其事后分析性质，以及缺乏用于识别不同获益亚群的详细生物标志物分层。进一步的生物标志物分析有助于阐明应答与耐药的机制，从而指导更个体化的治疗策略。尽管如此，安全性数据为其耐受性提供了 reassurance，这对于治疗耐受性有限的患者尤为关键。
当前临床指南有望将 Durvalumab 联合 GemCis 纳入首选一线治疗，这反映出在数十年缺乏重大治疗进展之后的重要转变。正在进行的其他研究正探索其与其他免疫调节剂和靶向药物的联合应用，或可进一步改善疗效。
结论
TOPAZ-1 3期试验的这项为期四年的事后分析证实，在吉西他滨和顺铂化疗基础上加入 Durvalumab，可为晚期胆道癌患者带来具有临床意义且持久的生存获益。该方案的安全性良好，与单纯化疗相当。这些结果支持将 Durvalumab 联合化疗作为 aBTC 的一线标准治疗，回应了这一关键的未满足临床需求，并为改善患者结局带来希望。
资助与试验注册
TOPAZ-1 试验由 AstraZeneca 资助。试验注册：ClinicalTrials.gov 标识符：NCT03875235。
参考文献
1. Oh DY, He AR, Qin S, et al. Durvalumab Plus Chemotherapy for Advanced Biliary Tract Cancer: A Post Hoc Analysis of the TOPAZ-1 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2026;7(7):xxx-xxx. doi:10.1001/jamaoncol.2026.42424063.
2. Valle J, Wasan H, Palmer DH, et al. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. N Engl J Med. 2010;362(14):1273-1281.
3. Abou-Alfa GK, Sahai V, Hollebecque A, et al. Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2020;21(5):671-684.
4. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Guidelines Version 1.2026. Biliary Tract Cancers.
