研究亮点
- Acoramidis 作为一种 transthyretin 稳定剂，可显著改善 transthyretin amyloid cardiomyopathy（ATTR-CM）患者的心力衰竭相关健康状态。
- 3 期 ATTRibute-CM 试验显示，与安慰剂相比，30个月时 Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Overall Summary（KCCQ-OS）评分具有临床意义的提高，接近 10 分。
- 次要分析显示，接受 acoramidis 治疗的患者中，“存活且未恶化”“存活且状态良好”及“存活且状态改善”的比例更高，提示其可带来持久的以患者为中心获益。
- 这些结果强调，acoramidis 具有改变疾病进程并在传统临床终点之外改善生活质量的潜力。
研究背景
transthyretin amyloid cardiomyopathy（ATTR-CM）是一种进行性、危及生命的疾病，由错误折叠的 transthyretin 蛋白沉积于心脏组织所致，可导致限制型心肌病和心力衰竭。患者常出现乏力、呼吸困难和运动耐量下降等症状，严重影响生活质量。Acoramidis 作为一种 transthyretin 稳定剂，已证实可通过稳定 transthyretin 四聚体并阻止淀粉样蛋白形成，从而降低 ATTR-CM 患者的死亡率和心血管住院风险；但其对患者报告健康状态的影响尚未得到充分阐明。鉴于 ATTR-CM 的慢性和致残性特点，评估干预措施对心力衰竭相关健康状态的影响，对于全面的患者管理和治疗评价至关重要。
研究设计
ATTRibute-CM 试验是一项严格设计的 3 期、国际、多中心、安慰剂对照随机临床试验，共纳入 632 例经诊断为 ATTR-CM 的成年患者。入组资格依据 transthyretin amyloid cardiomyopathy 的既定诊断标准确定。
受试者被随机分配接受 acoramidis hydrochloride 800 mg 每日 2 次，或安慰剂，治疗持续 30个月。该延长期治疗有助于评估长期获益及安全性特征。
本次次要分析的主要关注点是通过 Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Overall Summary score（KCCQ-OS）评估的心力衰竭相关健康状态变化。KCCQ-OS 是一项经过验证、以患者为中心的量表，用于评估症状、躯体功能和生活质量。
预先设定的关键次要终点为：采用重复测量混合效应模型分析 30个月内 KCCQ-OS 评分的最小二乘均值（least-squares mean, LSM）差异。另在第30个月进行事后分类，包括被归类为“存活且未恶化”（KCCQ-OS 较基线下降 60 且下降 5 分）的患者比例。
主要发现
在修正后意向治疗（modified intention-to-treat）人群中，共纳入 611 例患者（acoramidis 组 409 例，安慰剂组 202 例）。基线特征总体平衡，平均年龄约 77 岁，且以男性为主（90.8%）。基线 KCCQ-OS 评分提示健康状态中度受损（平均约 71 分），与有症状的心力衰竭一致。
在 30个月时，与安慰剂相比，acoramidis 治疗可带来统计学显著且具有临床意义的 KCCQ-OS 改善。校正后的均值差为 9.9 分（95% CI，6.0～13.9；P < .001），超过通常认可的最小临床重要差异 5 分。这提示接受 acoramidis 治疗的患者在长期随访中获得了更好的心力衰竭相关生活质量和症状缓解。
具有临床意义的应答者分析进一步支持上述结论：
– 接受 acoramidis 治疗的患者中，47% 为“存活且未恶化”，而安慰剂组为 30%（比值比 [OR] 2.1；95% CI，1.4～3.1；需治疗人数 [NNT]=6）。
– 46% 为“存活且状态良好”，而安慰剂组为 31%（OR 1.9；95% CI，1.3～2.8；NNT=7）。
– 25% 为“存活且状态改善”，而安慰剂组为 14%（OR 2.1；95% CI，1.3～3.4；NNT=9）。
这些以患者为中心的结局反映了健康状态的维持与改善，提示 acoramidis 在改善心力衰竭患者生存之外的日常生活方面具有直接获益。
Acoramidis 的安全性特征与既往报道一致，在延长随访期间未发现新的安全性信号。
专家点评
ATTRibute-CM 试验的次要分析有力地证实，acoramidis 可显著改善 ATTR-CM 患者报告的心力衰竭结局，而该疾病的治疗选择此前一直有限。采用 KCCQ-OS 这一经验证、且被监管机构和临床医生广泛接受的工具，增强了对这些结果的信心。
观察到的 KCCQ 改善幅度与其他已知可降低发病率和死亡率的心力衰竭治疗所带来的获益相一致，提示 transthyretin 稳定不仅可延缓疾病进展，还可改善日常功能和症状负担。
研究局限性包括受试人群以男性和老年患者为主，这可能影响结果的普遍适用性。此外，虽然该试验显示了持久获益，但仍需更多真实世界数据以明确其在不同人群中的更广泛适用性。
从机制上看，acoramidis 可选择性结合 transthyretin，阻止其解离和淀粉样纤维形成，从而针对疾病的基础病理生理过程，并可能促进心肌恢复或功能保留，这与健康状态改善相一致。
结论
ATTRibute-CM 试验的这项次要分析提供了有力证据，表明 acoramidis 可显著改善 transthyretin amyloid cardiomyopathy 患者的心力衰竭相关健康状态。通过减缓症状进展并提升生活质量，acoramidis 为这一棘手疾病的管理带来了重要进展。这些结果强调了在临床试验中整合患者报告结局的重要性，并支持将 acoramidis 作为 ATTR-CM 的疾病修饰治疗。
后续研究应聚焦于长期真实世界有效性、安全性以及对不同患者人群的影响。
研究资助与临床试验注册
ATTRibute-CM 试验由负责 acoramidis 开发的制药赞助方提供资助。该试验已在 ClinicalTrials.gov 注册，编号为 NCT03860935。
参考文献
1. Sherrod CF, Fontana M, Gillmore JD, et al. Effect of Acoramidis on Heart Failure-Related Health Status: A Secondary Analysis of the ATTRibute-CM Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2026 Jul 29. PMID: 42525404.
2. Maurer MS, Elliott P, Merlini G, et al. Design and rationale of ATTR-ACT: A phase 3, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study of tafamidis in patients with transthyretin amyloid cardiomyopathy. Circ Heart Fail. 2017;10(6):e003815.
3. Spertus JA, Jones PG, Sandhu AT, Arnold SV. The Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire: a new tool to assess the impact of heart failure on patients’ health status. Heart Fail Clin. 2006 Jan;2(1):231-8.
4. Ruberg FL, Maurer MS. Transthyretin (ATTR) cardiac amyloidosis. Circulation. 2019;140(1):40-54.