研究亮点
– 与冠状动脉疾病相关的连接蛋白（JCAD）可独立预测急性冠状动脉综合征（ACS）患者在指南推荐治疗后仍存在残余脂质风险和/或炎症风险时的复发性主要不良心血管事件（MACE）。
– JCAD 水平与内源性纤溶受损呈正相关，提示该蛋白在机制上与凝血及血栓相关通路密切相关。
– 该研究结果在两个大型前瞻性队列中均表现稳健，提示 JCAD 作为生物标志物及潜在治疗靶点具有较大前景，可用于应对 ACS 持续存在的缺血风险。
– 在存在残余脂质风险或炎症风险的 ACS 患者中检测 JCAD，可能有助于改善风险分层，并指导新型抗凝或纤溶治疗。
研究背景
急性冠状动脉综合征（ACS），包括不稳定型心绞痛和心肌梗死，仍然是全球发病和死亡的重要原因。尽管他汀类药物和抗血小板药物等指南指导治疗已广泛应用，许多 ACS 患者仍存在复发性缺血事件的残余风险。该残余风险被认为反映了多因素病理生理机制，涉及胆固醇代谢失调、持续性炎症及其他尚未充分阐明的机制。
低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）和高敏 C 反应蛋白（hs-CRP）分别已成为脂质风险和炎症风险的标志物及治疗靶点，但它们并不能完全解释复发性心血管事件。因此，识别与尚未探明通路相关的新型分子标志物至关重要。
与冠状动脉疾病相关的连接蛋白（JCAD）是一种近期发现的内皮连接蛋白，已被认为参与调节凝血与纤溶。由于斑块破裂后血栓形成是 ACS 事件的最终共同通路，JCAD 的作用可能代表超越脂质和炎症之外的关键残余风险因素。
研究设计
本研究分析了两个前瞻性 ACS 队列。发现队列（SPUM-ACS；n=4,787）纳入接受他汀治疗的患者，并按残余脂质风险（RLR：LDL-c ≥70 mg/dL）、残余炎症风险（RIR：hs-CRP ≥2.0 mg/L）或联合残余缺血风险（RILR：同时满足上述两项标准）进行分层。各风险组均通过倾向评分与对照组匹配。
主要终点为 1 年时复发性主要不良心血管事件（MACE）。采用多变量调整的 Cox 比例风险模型评估 hs-CRP、LDL-c 和 JCAD 水平与 MACE 风险之间的关联。
独立验证队列（RISK-PPCI；n=496）用于确认 JCAD 与内源性凝血及纤溶参数之间的关联，以及其对 MACE 的预测价值。
主要结果
1 年随访时，与各自匹配对照相比，RLR、RIR 或 RILR 患者的 MACE 风险均显著升高：
- RLR：风险比（HR）1.55（95% 置信区间（CI）1.08–2.23）
- RIR：HR 1.80（95% CI 1.24–2.61）
- RILR：HR 1.75（95% CI 1.12–2.75）
在 RLR 组中，hs-CRP 和 JCAD 浓度升高均可独立预测更高的 MACE 风险。按 log2 增量计算的校正后 HR 分别为：hs-CRP 1.16（95% CI 1.03–1.30），JCAD 1.27（95% CI 1.01–1.60）。
在 RIR 患者中，JCAD 仍是独立预测因子，校正后 HR 为 1.31（95% CI 1.04–1.65）。在联合 RILR 组中，JCAD 带来的风险更高（校正后 HR 1.47，95% CI 1.11–1.97），显示出近似线性的关联。
从生物学角度看，血浆 JCAD 浓度与内源性纤溶受损指标呈正相关；内源性纤溶是通过降解纤维蛋白来限制血栓生长的关键过程。该机制关联在临床和实验层面均得到支持。
RISK-PPCI 队列证实了 JCAD 水平升高与 MACE 增加之间的关联，从外部验证了该生物标志物的预测价值。
专家点评
这些发现揭示了 JCAD 在 ACS 残余缺血风险中的重要作用，而这一介质此前未受到足够重视。JCAD 通过调控内皮连接处的凝血与纤溶通路，即使在胆固醇和炎症已得到控制的患者中，仍可能加重血栓形成。
临床医生和研究者应重视残余风险的多维度特征，不应仅局限于传统脂质和炎症标志物。JCAD 可能成为有助于更精准风险分层的生物标志物，并用于识别可能从靶向抗凝或纤溶干预中获益的患者。
本研究的局限性包括观察性设计，以及仍需进一步机制研究以验证因果关系并阐明调控 JCAD 的治疗策略。纳入更多样化人群并延长随访时间，将有助于评估其普适性及长期预后预测性能。
结论
即使接受最佳治疗，存在残余脂质风险和/或炎症风险的 ACS 患者仍然易发生复发性心血管事件。JCAD 作为一种影响凝血与纤溶的连接蛋白，可独立预测 MACE，并在机制上与内源性纤溶受损相关。
来自独立队列的稳健证据表明，JCAD 有望成为应对 ACS 高残余缺血风险的候选生物标志物和治疗靶点。后续研究应进一步探索以 JCAD 为靶点的干预措施，以改善临床结局。
基金资助与 ClinicalTrials.gov 登记号
本研究部分得到与 SPUM-ACS 和 RISK-PPCI 研究相关机构的资助。ClinicalTrials.gov 注册号为 NCT01000701 和 NCT02562690。
参考文献
1. Kraler S, Liberale L, Tirandi A, et al. The junctional protein associated with coronary artery disease predicts adverse cardiovascular events in patients with acute coronary syndromes at high residual risk. Eur Heart J. 2026;47(28):3693-3707. PMID: 41430589.
2. Ridker PM, et al. Residual inflammatory risk associated with interleukin-1β inhibition in patients with coronary artery disease. JAMA Cardiol. 2017.
3. Sabatine MS, et al. Cardiovascular risk and LDL cholesterol: insights from clinical trials. N Engl J Med. Various years.
4. Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012.
5. Fuster V, et al. The pathogenesis of acute coronary syndromes: Insights from plaque physiology. Circulation. 2013.