重点提示
- 在经多线治疗的铂耐药卵巢癌患者中，帕博利珠单抗（pembrolizumab）、贝伐珠单抗（bevacizumab）与口服节拍化环磷酰胺（oral metronomic cyclophosphamide）联合方案的客观缓解率仅为7.5%。
- 24周时疾病控制率为60%，临床获益率为30%，提示尽管肿瘤缩小有限，仍可能具有一定的疾病稳定作用。
- 中位无进展生存期为3.3个月，总生存期为7.8个月，反映出该高度难治性癌症亚群的侵袭性较强。
- 总体耐受性可接受，约三分之二患者出现不良事件，但仅12.5%因毒性而停药。
研究背景
卵巢癌仍是全球致死率最高的妇科恶性肿瘤之一，其中高级别浆液性癌是最常见且最具侵袭性的组织学亚型。尽管患者对铂类化疗初始反应较好，约20%～30%的患者仍会发展为铂耐药或难治性疾病，即在铂类治疗后6个月内进展。该亚群可用治疗手段有限，预后较差，凸显了对有效治疗方案的迫切临床需求。
免疫检查点抑制剂，如帕博利珠单抗（pembrolizumab），通过阻断PD-1信号增强抗肿瘤免疫，在部分实体瘤中已显示疗效，但在卵巢癌中的作用仅为有限或不稳定。贝伐珠单抗（bevacizumab）是一种抗VEGF抗体，通过抑制血管生成已在卵巢癌中证实获益。将上述药物与口服节拍化环磷酰胺（oral metronomic cyclophosphamide）联合——后者以低剂量、高频次给药，旨在抑制肿瘤血管生成并调节免疫反应——被提出可能提高铂耐药卵巢癌的治疗效果。
研究设计
这项单中心回顾性研究评估了2019年1月至2025年4月接受治疗的40例患者中，帕博利珠单抗（pembrolizumab）联合贝伐珠单抗（bevacizumab）和口服节拍化环磷酰胺（oral metronomic cyclophosphamide）的真实世界临床疗效与安全性。入组患者均为铂耐药或铂难治性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，且既往均接受过较多治疗，平均既往系统治疗线数为3.6线。
主要终点为依据RECIST标准评估的客观缓解率（objective response rate，ORR）。次要终点包括疾病控制率（disease control rate，DCR：完全缓解、部分缓解和疾病稳定之和）、24周临床获益率（clinical benefit rate，CBR）、无进展生存期（progression-free survival，PFS）、总生存期（overall survival，OS）以及因毒性导致的治疗中断。
主要结果
该队列中位年龄为65岁，组织学类型以高级别浆液性癌为主（75.6%）。治疗后ORR为7.5%，仅少数患者出现可测量的肿瘤缩小。然而，52.5%的患者达到疾病稳定，因此DCR为60%。这表明，尽管深度肿瘤缓解较少见，但相当一部分患者获得了疾病稳定，这在耐药性疾病背景下具有临床意义。
24周时CBR为30%，提示近三分之一患者可维持疾病控制超过6个月。中位PFS为3.3个月（未报告95% CI），中位OS为7.8个月，与晚期铂耐药卵巢癌的预期相符。
安全性分析显示，约三分之二患者出现不良事件，常见于免疫治疗、抗血管生成治疗或低剂量化疗相关反应。因毒性导致停药的比例为12.5%，考虑到该人群既往治疗负担较重且采用联合方案，其耐受性总体可接受。
专家点评
这些结果凸显了铂耐药卵巢癌治疗的挑战，该人群缺乏突破性治疗进展。较低的ORR与其他免疫检查点抑制剂在该疾病中的研究结果一致，即具有临床意义的肿瘤缩小并不常见。相对较高的疾病稳定率及有限的PFS获益，可能反映了该联合方案通过抗血管生成和免疫调节作用实现了一定程度的疾病控制。
鉴于卵巢癌肿瘤微环境异质性较高且免疫原性较低，可以推测仅部分患者可从该联合方案中获得显著获益。未来研究中，基于生物标志物的患者筛选可能有助于改善结局。
值得注意的是，近年来获FDA批准的新方案，包括PARP inhibitors和antibody-drug conjugates，已扩大了铂耐药卵巢癌的治疗选择。因此，帕博利珠单抗（pembrolizumab）联合贝伐珠单抗（bevacizumab）和口服环磷酰胺（cyclophosphamide）的作用，可能主要限于那些不适合接受这些既定治疗或在其后进展的患者。
本研究的局限性包括回顾性设计、单中心环境、样本量较小以及缺乏对照组。仍需前瞻性随机试验，以更稳健地明确该联合方案的疗效及最佳患者选择。
结论
在这一真实世界队列中，经多线治疗的铂耐药卵巢癌患者接受帕博利珠单抗（pembrolizumab）、贝伐珠单抗（bevacizumab）与口服节拍化环磷酰胺（oral metronomic cyclophosphamide）联合治疗后，客观肿瘤缓解有限，但相当一部分患者获得了有临床意义的疾病稳定。该方案总体耐受性良好，毒性可控。
随着更多获FDA批准、用于铂耐药卵巢癌的新型药物问世，该方案的临床价值可能仅限于少数不适合接受循证随机研究所支持标准治疗，或在标准治疗后进展的患者。未来研究应聚焦预测性生物标志物，并将其整合入不断演进的治疗路径，以优化这一复杂疾病场景下的治疗结局。
资助与ClinicalTrials.gov
该发表未说明资助来源。本回顾性分析未报告在ClinicalTrials.gov注册。
参考文献
Smith G, Petty A, Krivanek K, Rose PG. Real-world clinical efficacy of pembrolizumab in combination with bevacizumab and oral metronomic cyclophosphamide in heavily pretreated platinum-resistant ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2026 Oct 1;214:22-26. doi: 10.1016/j.ygyno.2026.09.017. Epub ahead of print. PMID: 42822082.
